Проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование действия препарата Ксолар (омализумаб) у пациентов с хронической крапивницей

Фон

Хроническая крапивница (ХК) - частое заболевание с пожизненной заболеваемостью до 25-30% населения. В настоящее время лечение ХК основано в основном на антигистаминных препаратах второго поколения и является чисто симптоматическим. Заболевание имеет тенденцию носить циклический характер со спонтанным исчезновением и частыми рецидивами. У некоторых пациентов наблюдается достаточный ответ на стандартные антигистаминные препараты второго поколения, такие как (лево)цетиризин 10 мг, (дез)лоратадин 5 мг или терфенадин 120–180 мг. Другим требуются более высокие дозы (вплоть до 4-кратной обычной суточной дозы), часто сопровождающиеся седативным эффектом. Лечение может длиться месяцами и даже годами. Если эта терапия первой линии недостаточна, следующим шагом (иногда даже перед использованием чрезмерно высоких доз антигистаминных препаратов) является добавление первого поколения, еще более седативных антигистаминных препаратов, некоторые из которых имеют дополнительные механизмы действия (например, антихолинергические эффекты при лечении доксепином). Значительное число пациентов с ХК нуждаются в усилении лечения блокаторами лейкотриеновых рецепторов (например, монтелукаст), системные кортикостероиды (5–20 мг преднизолона/сутки) или даже циклоспорин (суточная доза 3–5 мг/кг) или другие иммунодепрессанты, используемые не по назначению. Таких пациентов часто обследуют более подробно, чтобы обнаружить инфекцию или аутоиммунное заболевание, часто без четких результатов.

Различные клинические данные свидетельствуют о том, что система тучных клеток у многих пациентов с ХК является «сверхактивной» с повышенной способностью к высвобождению. Незначительный стресс, такой как расчесывание, уже может вызвать дегрануляцию, приводящую к кожным реакциям в виде волдырей и воспалений. Таким образом, терапия, непосредственно направленная на снижение этой «гипервысвобождаемости» тучных клеток, была бы оптимальной. Омализумаб избирательно связывается со свободным IgE в плазме, ингибирует его связывание с рецептором Fc-IgE на поверхности тучных клеток и базофилов и снижает количество рецепторов Fc-IgE на базофилах у пациентов с атопией. Значительное снижение плотности рецепторов Fc-IgE на поверхности циркулирующих базофилов обнаружено уже через 1 неделю после введения омализумаба. В отличие от этого, проявление клинической эффективности омализумаба при астме считается относительно поздним, а именно примерно через 4 месяца после начала лечения. Патофизиологические концепции лечения омализумабом при аллергической астме сосредоточены на нейтрализации IgE и в меньшей степени на плотности рецепторов Fc-IgE. В аллергологии наличие свободного IgE в плазме имеет значение только в отношении плотности рецепторов Fc-IgE на эффекторных клетках. Таким образом, измерение плотности рецепторов Fc-IgE может быть важным параметром «высвобождаемости» тучных клеток и базофилов и, следовательно, хорошим суррогатным маркером их реактивности in vitro. Например. хорошо известно, что только около 50% IgE-сенсибилизированных лиц проявляют клинически значимые аллергические симптомы. Это различие между сенсибилизацией и аллергией также может быть связано с плотностью рецепторов Fc-IgE на тучных клетках и базофилах. Проточно-цитометрическое определение плотности рецепторов Fc-IgE на поверхности базофилов и дополнительное тестирование функциональных последствий изменения этой плотности (способность сшивать рецепторы Fc-IgE аутоантителами и аллергенами) открывают возможность оценить эту гипотезу - использование омализумаба в качестве препарат, способный снижать плотность рецепторов Fc-IgE:

1. Данные исследования показывают, что фиксированная доза омализумаба 300 мг полезна для лечения ХК. Исследователи предполагают, что этот эффект обусловлен снижением плотности рецепторов Fc-IgE. Таким образом, плотность рецепторов Fc-IgE в базофилах следует контролировать количественно и функционально (см. ниже) и коррелировать с клиническим ответом.
2. 30-40% пациентов с ХК имеют аутоантитела против рецептора Fc-IgE или самого IgE, которые можно измерить in vitro (уже с помощью ELISA, проточной цитометрии через активацию CD63 и CD203c на базофилах). Снижение плотности рецепторов Fc-IgE может снижать реактивность базофилов и объяснять или коррелировать с клиническим ответом у пациентов с ХК. По крайней мере, у трех пациентов будет наблюдаться реакция на аутоантитела в течение периода исследования.
3. У некоторых пациентов с ХК также может быть сопутствующая IgE-опосредованная аллергия, которая, скорее всего, не имеет отношения к ХК, но дает возможность функционального теста на чувствительность базофилов к низким концентрациям аллергенов - до (при предположительно высокой плотности рецепторов Fc-IgE) ) и после лечения омализумабом (низкий Fc-IgE рек. плотность). Не менее трех пациентов будут обследованы на аллергенреактивность базофилов.

Цель

Основные цели

- Измерение кинетики изменения плотности рецепторов Fc-IgE на базофилах у пациентов с хронической крапивницей с омализумабом по сравнению с плацебо

Второстепенные цели

• Изменение чувствительности к стимулам, зависящим от перекрестного связывания Fc-IgE:

  • инкубация базофилов пациента с анти-IgE
  • перекрестное связывание, вызванное аллергеном (только у пациентов с аллергией на пыльцу трав и пыльцу березы)
  • сравнение сыворотки на сторонние базофилы
• Измерение гиперчувствительности базофилов к ИЛ-3 после стимуляции анти-IgE и аллергеном
• Ежедневная оценка активности крапивницы
• Использование лекарств и спасательных средств
• Немецкая версия опросника качества жизни при хронической крапивнице (CU-Q2oL)

Методы

Это моноцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, целью которого является изучение патофизиологического механизма действия омализумаба у пациентов с подтвержденной хронической крапивницей, у которых есть жалобы на стандартное лечение антигистаминными препаратами.

В соответствии с критериями включения в нашу амбулаторную клинику будут набраны 30 пациентов с диагностированной хронической крапивницей. Омализумаб (Ксолар®) вводят в фиксированной дозе 300 мг в общей сложности 4 месячных дозы в соответствии со ссылкой. Повторный визит планируется через 2 месяца после последней инъекции.