Prospektivní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie účinku Xolairu (omalizumabu) u pacientů s chronickou kopřivkou

Pozadí

Chronická kopřivka (CU) je časté onemocnění s celoživotním výskytem až 25–30 % populace. V současné době se léčba CU opírá především o antihistaminika druhé generace a je čistě symptomatická. Onemocnění mívá cyklický charakter se spontánním vymizením a častými recidivami. Někteří pacienti vykazují dostatečnou odpověď na standardní antihistaminika druhé generace, jako je (levo)cetirizin 10 mg, (des)loratadin 5 mg nebo terfenadin 120-180 mg. Jiní potřebují vyšší dávky (až 4násobek obvyklé denní dávky), často doprovázené sedací. Léčba může trvat měsíce, dokonce roky. Pokud je tato terapie první volby nedostatečná, je dalším krokem (někdy i před použitím nadměrně vysokých dávek antihistaminik) přidání antihistaminik první generace, ještě více sedativních, z nichž některá mají další mechanismy účinku (např. anticholinergní účinky při léčbě doxepinem). Značný počet pacientů s CU potřebuje eskalaci léčby blokátory leukotrienových receptorů (např. montelukast), systémové kortikosteroidy (5-20 mg prednisolonu/den) nebo dokonce cyklosporin (denní dávka 3-5 mg/kg) nebo jiná imunosupresiva užívaná off-label. Takoví pacienti jsou často podrobněji vyšetřováni, aby se našla infekce nebo autoimunitní onemocnění – často stále bez jasných výsledků.

Různé klinické nálezy naznačují, že systém žírných buněk u mnoha pacientů s CU je „nadměrně aktivní“ se zvýšenou schopností uvolňování. Menší stres, jako je škrábání, již může vyvolat degranulaci, což vede k kožním reakcím v podobě pupínků a odlesků. Optimální by proto byla terapie přímo zacílená na snížení této „hyperreleasability“ žírných buněk. Omalizumab se selektivně váže na volný IgE v plazmě, inhibuje jeho vazbu na Fc-IgE receptor na povrchu žírných buněk a bazofilů a snižuje počet Fc-IgE receptorů na bazofilech u atopických pacientů. Již 1 týden po podání omalizumabu bylo zjištěno významné snížení hustoty Fc-IgE receptorů na povrchu cirkulujících bazofilů. Na rozdíl od toho je nástup klinické účinnosti omalizumabu u astmatu považován za relativně pozdní, konkrétně asi 4 měsíce po zahájení léčby. Patofyziologické koncepty léčby omalizumabem u alergického astmatu jsou zaměřeny na neutralizaci IgE a méně na hustotu Fc-IgE receptorů. V alergologii má volný IgE v plazmě význam pouze s ohledem na hustotu receptorů Fc-IgE na efektorových buňkách. Proto může být měření hustoty Fc-IgE receptoru důležitým parametrem pro "uvolnění" žírných buněk a bazofilů, a proto dobrým náhradním markerem in vitro pro jejich reaktivitu. Např. je dobře známo, že pouze asi 50 % jedinců senzibilizovaných na IgE vykazuje klinicky relevantní alergické příznaky. Tento rozdíl mezi senzibilizací a alergií může být také způsoben hustotou receptoru Fc-IgE na žírných buňkách a bazofilech. Flowcytometrické stanovení hustoty Fc-IgE receptorů na povrchu bazofilů a dodatečné testování funkčních důsledků změny této hustoty (schopnost zesíťovat Fc-IgE receptory autoprotilátkami a alergeny) přináší možnost vyhodnotit tuto hypotézu – pomocí omalizumabu jako lék schopný snížit hustotu receptoru Fc-IgE:

1. Údaje ze studie ukazují, že fixní dávka 300 mg omalizumabu je užitečná pro léčbu CU. Výzkumníci předpokládají, že tento účinek je způsoben snížením hustoty receptoru Fc-IgE. Hustota bazofilních Fc-IgE receptorů by tedy měla být sledována kvantitativně a funkčně (viz níže) a korelována s klinickou odpovědí.
2. 30–40 % pacientů s CU má autoprotilátky proti Fc-IgE receptoru nebo samotnému IgE, které lze měřit in vitro (již pomocí ELISA, flowcytometricky přes upregulaci CD63 a CD203c na bazofilech). Snížení hustoty Fc-IgE receptorů může snížit reaktivitu bazofilů a vysvětlit nebo korelovat s klinickou odpovědí u pacientů s CU. Během období studie budou sledováni alespoň tři pacienti na reaktivitu na autoprotilátky.
3. Někteří pacienti s CU mohou mít také doprovodnou alergii zprostředkovanou IgE, která je s největší pravděpodobností pro CU irelevantní, ale nabízí možnost funkčního testu citlivosti bazofilů na nízké koncentrace alergenů - dříve (s pravděpodobně vysokou hustotou receptorů Fc-IgE ) a po léčbě omalizumabem (nízký Fc-IgE rec. hustota). Nejméně tři pacienti budou sledováni pro reaktivitu bazofilů na alergeny.

Objektivní

Primární cíle

- Měření kinetiky změny hustoty Fc-IgE receptorů na bazofilech u pacientů s chronickou kopřivkou s omalizumabem ve srovnání s placebem

Sekundární cíle

• Změna citlivosti na stimuly závislé na zesíťování Fc-IgE:

  • inkubace bazofilů pacienta s anti-IgE
  • alergenem indukované zesítění (pouze pacienti alergičtí na pyl trav a pyl břízy)
  • srovnání séra na bazofilech třetích stran
• Měření hyperreaktivity bazofilů na IL-3 po stimulaci anti-IgE a alergenem
• Denní skóre aktivity kopřivky
• Užívání léků a záchranných léků
• Německá verze dotazníku kvality života pro chronickou kopřivku (CU-Q2oL)

Metody

Jedná se o monocentrickou, dvojitě zaslepenou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii, jejímž cílem je prozkoumat patofyziologický mechanismus omalizumabu u pacientů s prokázanou chronickou kopřivkou, kteří mají potíže při standardní léčbě antihistaminiky.

Podle zařazovacích kritérií bude v naší ambulanci přijato 30 pacientů s diagnostikovanou chronickou kopřivkou. Omalizumab (Xolair®) se podává ve fixní dávce 300 mg v celkem 4 měsíčních dávkách dle reference. Následná návštěva je plánována 2 měsíce po poslední injekci.