Tuleva kaksoissokko lumekontrolloitu tutkimus Xolairin (omalitsumabin) vaikutuksesta kroonisessa urtikariapotilaissa

Tausta

Krooninen urtikaria (CU) on yleinen sairaus, jonka elinikäinen ilmaantuvuus on jopa 25–30 % väestöstä. Tällä hetkellä CU-hoito perustuu pääasiassa toisen sukupolven antihistamiineihin ja on puhtaasti oireenmukaista. Taudilla on taipumus olla syklistä luonnetta, joka katoaa spontaanisti ja uusiutuu usein. Jotkut potilaat osoittavat riittävän vasteen tavanomaisille toisen sukupolven antihistamiineille, kuten (levo)setiritsiini 10 mg, (des)loratadiini 5 mg tai terfenadiini 120–180 mg. Toiset tarvitsevat suurempia annoksia (jopa 4-kertainen tavallinen päiväannos), johon liittyy usein sedaatiota. Hoito voi kestää kuukausia, jopa vuosia. Jos tämä ensilinjan hoito on riittämätön, seuraava vaihe (joskus jopa ennen liian suurten antihistamiiniannosten käyttöä) on lisätä ensimmäisen sukupolven, vieläkin rauhoittavampia antihistamiineja, joista joillakin on lisävaikutustapoja (esim. antikolinergiset vaikutukset doksepiinihoidossa). Huomattava osa CU-potilaista tarvitsee hoitoa lisäämällä leukotrieenireseptoreja salpaavia aineita (esim. montelukasti), systeemisiä kortikosteroideja (5-20 mg prednisolonia/vrk) tai jopa syklosporiinia (vuorokausiannos 3-5 mg/kg) tai muita immunosuppressiivisia lääkkeitä, joita käytetään poikkeavasti. Tällaisia ​​potilaita tutkitaan usein yksityiskohtaisemmin infektion tai autoimmuunisairauden löytämiseksi – usein silti ilman selkeitä tuloksia.

Erilaiset kliiniset havainnot viittaavat siihen, että monien CU-potilaiden syöttösolujärjestelmä on "yliaktiivinen" ja vapautumiskyky on lisääntynyt. Pieni stressi, kuten naarmuuntuminen, voi jo aiheuttaa degranulaatiota, mikä johtaa ihoreaktioihin. Siksi terapia, joka tähtää suoraan tämän syöttösolun "hypervapautuvuuden" vähentämiseen, olisi optimaalinen. Omalitsumabi sitoutuu selektiivisesti plasman vapaaseen IgE:hen, estää sen sitoutumista Fc-IgE-reseptoriin syöttösolujen ja basofiilien pinnalla ja vähentää atooppisten potilaiden basofiilien Fc-IgE-reseptorien määrää. Fc-IgE-reseptoritiheyden merkittävä väheneminen kiertävien basofiilien pinnalla on havaittu jo viikon kuluttua omalitsumabin annosta. Sitä vastoin omalitsumabin kliinisen tehon katsotaan alkavan astmassa suhteellisen myöhään, eli noin 4 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen. Omalitsumabihoidon patofysiologiset käsitteet allergisessa astmassa keskittyvät IgE:n neutralointiin ja vähemmän Fc-IgE-reseptoritiheyteen. Allergologiassa plasman vapaa IgE on merkityksellinen vain Fc-IgE-reseptoritiheyden suhteen efektorisoluissa. Siksi Fc-IgE-reseptoritiheyden mittaus saattaa olla tärkeä parametri syöttösolujen ja basofiilien "vapautuvuuden" kannalta ja siksi hyvä in vitro -korvikemarkkeri niiden reaktiivisuudelle. Esim. on hyvin tunnettua, että vain noin 50 %:lla IgE-herkistyneistä yksilöistä on kliinisesti merkittäviä allergisia oireita. Tämä ero herkistymisen ja allergian välillä voi johtua myös Fc-IgE-reseptoritiheydestä syöttösoluissa ja basofiileissä. Fc-IgE-reseptoritiheyden virtaussytometrinen määrittäminen basofiilien pinnalla ja lisätestaus tämän tiheyden muutoksen toiminnallisten seurausten selvittämiseksi (kyky silloittaa Fc-IgE-reseptoreita autovasta-aineiden ja allergeenien avulla) antavat mahdollisuuden arvioida tämä hypoteesi - omalitsumabia käyttämällä lääke, joka pystyy vähentämään Fc-IgE-reseptoritiheyttä:

1. Tutkimustiedot osoittavat, että kiinteä 300 mg omalitsumabin annos on hyödyllinen CU:n hoidossa. Tutkijat olettavat, että tämä vaikutus johtuu Fc-IgE-reseptoritiheyden vähenemisestä. Siten basofiilin Fc-IgE-reseptoritiheyttä tulisi seurata kvantitatiivisesti ja toiminnallisesti (katso alla) ja korreloida kliinisen vasteen kanssa.
2. 30-40 %:lla CU-potilaista on autovasta-aineita Fc-IgE-reseptoria tai itse IgE:tä vastaan, jotka voidaan mitata in vitro (jo ELISA:lla, virtaussytometrisesti CD63:n ja CD203c:n lisäsäätelyn kautta basofiileillä). Fc-IgE-reseptoritiheyden väheneminen voi vähentää basofiilien reaktiivisuutta ja selittää tai korreloida kliinisen vasteen CU-potilailla. Vähintään kolmea potilasta seurataan reaktiivisuuden varalta autovasta-aineille tutkimusjakson aikana.
3. Joillakin CU-potilailla voi myös olla mukana IgE-välitteinen allergia, jolla ei todennäköisesti ole merkitystä CU:n kannalta, mutta joka tarjoaa mahdollisuuden toiminnalliseen testiin basofiilien herkkyydestä alhaisille allergeenipitoisuuksille - ennen (oletettavasti korkealla Fc-IgE-reseptoritiheydellä ) ja omalitsumabihoidon jälkeen (matala Fc-IgE rec. tiheys). Vähintään kolmea potilasta seurataan basofiilien allergeenireaktiivisuuden varalta.

Tavoite

Ensisijaiset tavoitteet

- Fc-IgE-reseptoritiheyden muutoksen kinetiikan mittaus basofiileissä kroonista nokkosihottumaa sairastavien potilaiden omalitsumabia saaneilla verrattuna lumelääkkeeseen

Toissijaiset tavoitteet

• Muutos herkkyydessä Fc-IgE:stä ristisitoutuvista ärsykkeistä:

  • potilaan basofiilien inkubointi anti-IgE:llä
  • allergeenin aiheuttama ristisilloitus (vain heinän siitepölylle ja koivun siitepölylle allergiset potilaat)
  • seerumin vertailu kolmannen osapuolen basofiileihin
• Basofiilien IL-3-yliherkkyyden mittaus anti-IgE:llä ja allergeenilla stimuloinnin jälkeen
• Päivittäinen urtikariaaktiivisuuspisteet
• Lääkkeiden ja pelastuslääkkeiden käyttö
• Saksankielinen versio kroonisen urtikaria elämänlaatukyselystä (CU-Q2oL)

menetelmät

Tämä on yksikeskinen, kaksoissokkoutettu, satunnaistettu lumekontrolloitu tutkimus, jonka tavoitteena on tutkia omalitsumabin patofysiologista mekanismia potilailla, joilla on dokumentoitu krooninen nokkosihottuma ja joilla on valituksia tavanomaisen antihistamiinihoidon aikana.

Poliklinikallemme rekrytoidaan mukaanottokriteerien mukaan 30 potilasta, joilla on diagnosoitu krooninen urtikaria. Omalitsumabia (Xolair®) annetaan kiinteänä 300 mg:n annoksena yhteensä 4 kuukausiannoksena viitteen mukaan. Seurantakäynti on suunniteltu 2 kuukauden kuluttua viimeisestä pistoksesta.