Studio prospettico in doppio cieco controllato con placebo sull'effetto di Xolair (Omalizumab) nei pazienti con orticaria cronica

Sfondo

L'orticaria cronica (CU) è una malattia frequente con un'incidenza nel corso della vita fino al 25-30% della popolazione. Attualmente, il trattamento CU si basa principalmente su antistaminici di seconda generazione ed è puramente sintomatico. La malattia tende ad avere un carattere ciclico con scomparsa spontanea e frequenti ricadute. Alcuni pazienti mostrano una risposta sufficiente agli antistaminici standard di seconda generazione come (levo)cetirizina 10 mg, (des)loratadina 5 mg o terfenadina 120-180 mg. Altri necessitano di dosi più elevate (fino a 4 volte la dose giornaliera abituale), spesso accompagnate da sedazione. Il trattamento può durare mesi, anche anni. Se questa terapia di prima linea è insufficiente, il passo successivo (a volte anche prima dell'uso di dosi eccessivamente elevate di antistaminici) consiste nell'aggiungere antistaminici di prima generazione, ancora più sedativi, alcuni dei quali hanno ulteriori modalità di azione (ad es. effetti anticolinergici nel trattamento con doxepina). Un numero considerevole di pazienti con CU necessita di intensificazioni terapeutiche con agenti bloccanti del recettore dei leucotrieni (ad es. montelukast), corticosteroidi sistemici (5-20 mg di prednisolone/die) o anche ciclosporina (dose giornaliera 3-5 mg/kg) o altri farmaci immunosoppressori usati off-label. Tali pazienti vengono spesso esaminati più in dettaglio per trovare un'infezione o una malattia autoimmune, spesso senza risultati chiari.

Diversi risultati clinici suggeriscono che il sistema dei mastociti in molti pazienti con CU è "iperattivo" con una maggiore rilasciabilità. Lo stress minore come il grattarsi può già indurre la degranulazione con conseguenti reazioni cutanee di pomfi e riacutizzazioni. Pertanto, una terapia mirata direttamente a una diminuzione di questa "iperrilasciabilità" dei mastociti sarebbe ottimale. Omalizumab si lega selettivamente alle IgE libere nel plasma, ne inibisce il legame con il recettore Fc-IgE sulla superficie dei mastociti e dei basofili e riduce il numero di recettori Fc-IgE sui basofili nei pazienti atopici. Una riduzione significativa della densità del recettore Fc-IgE sulla superficie dei basofili circolanti è stata riscontrata già 1 settimana dopo la somministrazione di omalizumab. Al contrario, si ritiene che l'inizio dell'efficacia clinica di omalizumab nell'asma avvenga relativamente tardi, vale a dire circa 4 mesi dopo l'inizio del trattamento. I concetti fisiopatologici del trattamento con omalizumab nell'asma allergico sono focalizzati sulla neutralizzazione delle IgE e meno sulla densità del recettore Fc-IgE. In allergologia, le IgE libere nel plasma sono rilevanti solo per quanto riguarda la densità del recettore Fc-IgE sulle cellule effettrici. Pertanto, la misurazione della densità del recettore Fc-IgE potrebbe essere un parametro importante per la "rilasciabilità" dei mastociti e dei basofili e quindi un buon marker surrogato in vitro per la loro reattività. Per esempio. è ben noto che solo il 50% circa degli individui IgE-sensibilizzati presenta sintomi allergici clinicamente rilevanti. Questa differenza tra sensibilizzazione e allergia può anche essere dovuta alla densità del recettore Fc-IgE sui mastociti e sui basofili. La determinazione citofluorimetrica della densità del recettore Fc-IgE sulla superficie dei basofili e test aggiuntivi per le conseguenze funzionali di un cambiamento di questa densità (capacità di reticolare i recettori Fc-IgE mediante autoanticorpi e allergeni) aumentano la possibilità di valutare questa ipotesi - utilizzando omalizumab come un farmaco in grado di diminuire la densità del recettore Fc-IgE:

1. I dati dello studio mostrano che una dose fissa di 300 mg di omalizumab è utile per il trattamento della CU. I ricercatori presumono che questo effetto sia dovuto alla diminuzione della densità del recettore Fc-IgE. Pertanto, la densità del recettore basofilo Fc-IgE dovrebbe essere monitorata quantitativamente e funzionalmente (vedi sotto) e correlata alla risposta clinica.
2. Il 30-40% dei pazienti con CU ha autoanticorpi contro il recettore Fc-IgE o le IgE stesse, che possono essere misurati in vitro (già tramite ELISA, citometria a flusso tramite CD63 e sovraregolazione CD203c sui basofili). La diminuzione della densità del recettore Fc-IgE può diminuire la reattività dei basofili e spiegare o essere correlata alla risposta clinica nei pazienti con CU. Almeno tre pazienti saranno seguiti per la reattività agli autoanticorpi durante il periodo di studio.
3. Alcuni pazienti con CU possono anche avere un'allergia IgE-mediata di accompagnamento, che è molto probabilmente irrilevante per CU, ma offre la possibilità di un test funzionale della risposta dei basofili a basse concentrazioni di allergeni - prima (con presumibilmente alta densità del recettore Fc-IgE ) e dopo il trattamento con omalizumab (basso Fc-IgE rec. densità). Almeno tre pazienti saranno seguiti per la reattività allergenica dei basofili.

Obbiettivo

Obiettivi primari

- Misurazione della cinetica della variazione della densità del recettore Fc-IgE sui basofili di pazienti con orticaria cronica con omalizumab rispetto al placebo

Obiettivi secondari

• Modifica della reattività agli stimoli dipendenti dal cross-linking Fc-IgE:

  • incubazione dei basofili del paziente con anti-IgE
  • reticolazione indotta da allergeni (solo pazienti allergici al polline di graminacee e al polline di betulla)
  • confronto del siero su basofili di terze parti
• Misurazione dell'iperreattività IL-3 dei basofili dopo stimolazione con anti-IgE e allergene
• Punteggio giornaliero di attività dell'orticaria
• Uso di farmaci e farmaci di soccorso
• Versione tedesca del Chronic Orticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL)

Metodi

Si tratta di uno studio monocentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, che mira a indagare il meccanismo fisiopatologico di omalizumab in pazienti con orticaria cronica documentata che presentano disturbi durante il trattamento antistaminico standard.

Secondo i criteri di inclusione, nel nostro ambulatorio saranno reclutati 30 pazienti con diagnosi di orticaria cronica. Omalizumab (Xolair®) viene somministrato in dose fissa di 300 mg per un totale di 4 dosi mensili secondo il riferimento. È prevista una visita di controllo 2 mesi dopo l'ultima iniezione.