Prospektiv dobbeltblind placebokontrollert studie av effekten av Xolair (Omalizumab) hos pasienter med kronisk urtikaria

Bakgrunn

Kronisk urticaria (CU) er en hyppig sykdom med en livstidsforekomst på opptil 25-30 % av befolkningen. For tiden er CU-behandling hovedsakelig avhengig av andre generasjons antihistaminer og er rent symptomatisk. Sykdommen har en tendens til å ha en syklisk natur med spontan forsvinning og hyppige tilbakefall. Noen pasienter viser tilstrekkelig respons på standard andre generasjons antihistaminer som (levo)cetirizin 10mg, (des)loratadin 5mg eller terfenadin 120-180mg. Andre trenger høyere doser (opptil 4 ganger vanlig daglig dose), ofte ledsaget av sedasjon. Behandlingen kan vare i måneder, til og med år. Hvis denne førstelinjebehandlingen er utilstrekkelig, er neste trinn (noen ganger til og med før bruk av for høye doser antihistaminer) å legge til førstegenerasjons, enda mer beroligende antihistaminer, hvorav noen har ytterligere virkemåter (f.eks. antikolinerge effekter ved doxepin-behandling). Et betydelig antall pasienter med CU trenger behandlingseskalering med leukotrienreseptorblokkere (f. montelukast), systemiske kortikosteroider (5-20 mg prednisolon/d) eller til og med ciklosporin (daglig dose 3-5 mg/kg) eller andre immunsuppressive medisiner som brukes off-label. Slike pasienter blir ofte undersøkt mer i detalj for å finne en infeksjon eller autoimmun sykdom – ofte fortsatt uten klare resultater.

Ulike kliniske funn tyder på at mastcellesystemet hos mange pasienter med CU er «overaktivt» med økt frigjøringsevne. Mindre stress som riper kan allerede indusere degranulering, noe som resulterer i hudreaksjoner som kan oppstå. Derfor vil en terapi som direkte tar sikte på en reduksjon i denne mastcellens "hyperfrigjørbarhet" være optimal. Omalizumab binder seg selektivt til fritt IgE i plasma, hemmer bindingen til Fc-IgE-reseptor på overflaten av mastceller og basofiler og reduserer antallet Fc-IgE-reseptorer på basofiler hos atopiske pasienter. Betydelig reduksjon av Fc-IgE-reseptortetthet på overflaten av sirkulerende basofiler er funnet så tidlig som 1 uke etter administrering av omalizumab. I motsetning til dette anses inntreden av klinisk effekt av omalizumab ved astma å finne sted relativt sent, nemlig ca. 4 måneder etter behandlingsstart. De patofysiologiske konseptene for omalizumab-behandling ved allergisk astma er fokusert på nøytralisering av IgE, og mindre på Fc-IgE-reseptortettheten. I allergologi er fritt IgE i plasma kun relevant når det gjelder Fc-IgE-reseptortetthet på effektorceller. Derfor kan Fc-IgE-reseptortetthetsmåling være en viktig parameter for mastcelle- og basofile "frigjørbarhet" og derfor en god in vitro surrogatmarkør for deres reaktivitet. f.eks. det er velkjent at bare ca. 50 % av IgE-sensibiliserte individer viser klinisk relevante allergiske symptomer. Denne forskjellen mellom sensibilisering og allergi kan også skyldes Fc-IgE-reseptortetthet på mastceller og basofiler. Flowcytometrisk bestemmelse av Fc-IgE-reseptortetthet på overflaten av basofiler og ytterligere testing for de funksjonelle konsekvensene av en endring i denne tettheten (evnen til å kryssbinde Fc-IgE-reseptorer med autoantistoffer og allergener) øker muligheten for å evaluere denne hypotesen - ved å bruke omalizumab som et medikament som kan redusere Fc-IgE-reseptortettheten:

1. Studiedata viser at en fast dose på 300 mg omalizumab er nyttig for behandling av CU. Etterforskerne antar at denne effekten skyldes reduksjonen av Fc-IgE-reseptortettheten. Den basofile Fc-IgE-reseptortettheten bør derfor overvåkes kvantitativt og funksjonelt (se nedenfor) og korreleres med klinisk respons.
2. 30-40 % av pasientene med CU har autoantistoffer mot Fc-IgE reseptor eller IgE i seg selv, som kan måles in vitro (allerede via ELISA, flowcytometrisk via CD63 og CD203c oppregulering på basofiler). Reduksjon av Fc-IgE-reseptortetthet kan redusere basofil reaktivitet og forklare eller være korrelert til den kliniske responsen hos CU-pasienter. Minst tre pasienter vil bli fulgt for reaktivitet mot autoantistoffer i løpet av studieperioden.
3. Noen pasienter med CU kan også ha en medfølgende IgE-mediert allergi, som mest sannsynlig er irrelevant for CU, men gir mulighet for en funksjonstest av basofil respons på lave konsentrasjoner av allergener - før (med antagelig høy Fc-IgE reseptor tetthet ) og etter omalizumab-behandling (lav Fc-IgE rec. tetthet). Minst tre pasienter vil bli fulgt for allergenreaktivitet av basofiler.

Objektiv

Primære mål

- Måling av kinetikken til endring av Fc-IgE-reseptortetthet på basofiler fra pasienter med kronisk urticaria med omalizumab sammenlignet med placebo

Sekundære mål

• Endring av respons på Fc-IgE kryssbindingsavhengige stimuli:

  • inkubasjon av pasientens basofiler med anti-IgE
  • allergenindusert tverrbinding (kun pasienter med allergi mot gresspollen og bjørkepollen)
  • sammenligning av serum på tredjeparts basofiler
• Måling av IL-3 hyperrespons av basofiler etter stimulering med anti-IgE og allergen
• Daglig urticaria aktivitetsscore
• Medisinering og redningsmedisinbruk
• Tysk versjon av Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL)

Metoder

Dette er en monosentrisk, dobbeltblind, randomisert placebokontrollert studie, som tar sikte på å undersøke den patofysiologiske mekanismen til omalizumab hos pasienter med dokumentert kronisk urticaria som har plager under standard antihistaminbehandling.

I henhold til inklusjonskriteriene skal 30 pasienter med diagnostisert kronisk urticaria rekrutteres i vår poliklinikk. Omalizumab (Xolair®) administreres i fast dose på 300 mg i totalt 4 månedlige doser i henhold til referansen. Det planlegges et oppfølgingsbesøk 2 måneder etter siste injeksjon.