Prospektiv dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse af effekten af ​​Xolair (Omalizumab) hos patienter med kronisk nældefeber

Baggrund

Kronisk nældefeber (CU) er en hyppig sygdom med en livstidsforekomst på op til 25-30 % af befolkningen. I øjeblikket er CU-behandling hovedsageligt afhængig af anden generations antihistaminer og er rent symptomatisk. Sygdommen har en tendens til at have en cyklisk karakter med spontan forsvinden og hyppige tilbagefald. Nogle patienter udviser et tilstrækkeligt respons på standard anden generations antihistaminer som (levo)cetirizin 10 mg, (des)loratadin 5 mg eller terfenadin 120-180 mg. Andre har brug for højere doser (op til 4 gange normal daglig dosis), ofte ledsaget af sedation. Behandlingen kan vare i måneder, endda år. Hvis denne førstelinjebehandling er utilstrækkelig, er næste trin (nogle gange endda før brug af alt for høje doser antihistaminer) at tilføje første generation, endnu mere beroligende antihistaminer, hvoraf nogle har yderligere virkemåder (f.eks. antikolinerge virkninger ved doxepinbehandling). Et betydeligt antal patienter med CU har behov for behandlingsoptrapninger med leukotrienreceptorblokkere (f. montelukast), systemiske kortikosteroider (5-20 mg prednisolon/d) eller endda cyclosporin (daglig dosis 3-5 mg/kg) eller andre immunsuppressive lægemidler, der anvendes off-label. Sådanne patienter undersøges ofte mere detaljeret for at finde en infektion eller autoimmun sygdom – ofte stadig uden klare resultater.

Forskellige kliniske fund tyder på, at mastcellesystemet hos mange patienter med CU er "overaktivt" med øget frigivelsesevne. Mindre stress, såsom ridser, kan allerede fremkalde degranulering, hvilket resulterer i hudreaktioner, der svulmer op. Derfor ville en terapi, der direkte sigter mod et fald i denne mastcelles "hyperfrigivelsesevne", være optimal. Omalizumab binder sig selektivt til frit IgE i plasma, hæmmer dets binding til Fc-IgE-receptor på overfladen af ​​mastceller og basofiler og reducerer antallet af Fc-IgE-receptorer på basofiler hos atopiske patienter. Signifikant reduktion af Fc-IgE-receptordensitet på overfladen af ​​cirkulerende basofiler er blevet fundet så tidligt som 1 uge efter administration af omalizumab. I modsætning hertil anses indtræden af ​​klinisk effekt af omalizumab ved astma at finde sted relativt sent, nemlig omkring 4 måneder efter behandlingsstart. De patofysiologiske koncepter for omalizumab-behandling ved allergisk astma er fokuseret på neutraliseringen af ​​IgE og mindre på Fc-IgE-receptordensiteten. I allergologi er frit IgE i plasma kun relevant med hensyn til Fc-IgE-receptordensitet på effektorceller. Derfor kan Fc-IgE-receptordensitetsmåling være en vigtig parameter for mastcelle- og basofile "frigivelsesevne" og derfor en god in vitro surrogatmarkør for deres reaktivitet. F.eks. det er velkendt, at kun omkring 50 % af IgE-sensibiliserede individer viser klinisk relevante allergiske symptomer. Denne forskel mellem sensibilisering og allergi kan også skyldes Fc-IgE-receptordensitet på mastceller og basofiler. Flowcytometrisk bestemmelse af Fc-IgE-receptordensitet på overfladen af ​​basofiler og yderligere testning for de funktionelle konsekvenser af en ændring i denne tæthed (evnen til at tværbinde Fc-IgE-receptorer ved hjælp af autoantistoffer og allergener) øger muligheden for at evaluere denne hypotese - ved at bruge omalizumab som et lægemiddel, der er i stand til at reducere Fc-IgE-receptordensiteten:

1. Studiedata viser, at en fast dosis på 300 mg omalizumab er nyttig til behandling af CU. Forskerne antager, at denne effekt skyldes faldet i Fc-IgE-receptordensiteten. Den basofile Fc-IgE-receptortæthed bør således overvåges kvantitativt og funktionelt (se nedenfor) og korreleres til klinisk respons.
2. 30-40 % af patienterne med CU har autoantistoffer mod Fc-IgE receptor eller IgE selv, som kan måles in vitro (allerede via ELISA, flowcytometrisk via CD63 og CD203c opregulering på basofiler). Fald i Fc-IgE-receptordensitet kan nedsætte basofile reaktivitet og forklare eller være korreleret til det kliniske respons hos CU-patienter. Mindst tre patienter vil blive fulgt for reaktivitet over for autoantistoffer i løbet af undersøgelsesperioden.
3. Nogle patienter med CU kan også have en ledsagende IgE-medieret allergi, som højst sandsynligt er irrelevant for CU, men giver mulighed for en funktionel test af basofil reaktion på lave koncentrationer af allergener - før (med formodentlig høj Fc-IgE receptortæthed ) og efter omalizumab-behandling (lav Fc-IgE rec. massefylde). Mindst tre patienter vil blive fulgt for allergenreaktivitet af basofiler.

Objektiv

Primære mål

- Måling af kinetikken af ​​Fc-IgE-receptordensitetsændring på basofiler fra patienter med kronisk nældefeber med omalizumab sammenlignet med placebo

Sekundære mål

• Ændring af respons på Fc-IgE tværbindingsafhængige stimuli:

  • inkubation af patientens basofiler med anti-IgE
  • allergen-induceret tværbinding (kun græspollen- og birkepollenallergiske patienter)
  • sammenligning af serum på tredjeparts basofiler
• Måling af IL-3 hyperresponsivitet af basofiler efter stimulering med anti-IgE og allergen
• Daglig nældefeberaktivitetsscore
• Medicin og brug af redningsmedicin
• Tysk version af Chronic Urticaria Quality of Life Questionnaire (CU-Q2oL)

Metoder

Dette er et monocentrisk, dobbeltblindt, randomiseret placebokontrolleret forsøg, som har til formål at undersøge den patofysiologiske mekanisme af omalizumab hos patienter med dokumenteret kronisk nældefeber, som har klager under standard antihistaminbehandling.

I henhold til inklusionskriterierne vil 30 patienter med diagnosticeret kronisk nældefeber blive rekrutteret i vores ambulatorium. Omalizumab (Xolair®) administreres i fast dosis på 300 mg i i alt 4 månedlige doser i henhold til referencen. Der planlægges et opfølgende besøg 2 måneder efter sidste indsprøjtning.