Estudo prospectivo duplo-cego controlado por placebo do efeito de Xolair (Omalizumabe) em pacientes com urticária crônica

Fundo

A urticária crônica (UC) é uma doença frequente com uma incidência ao longo da vida de até 25-30% da população. Atualmente, o tratamento da CU baseia-se principalmente em anti-histamínicos de segunda geração e é puramente sintomático. A doença tende a ter uma natureza cíclica com desaparecimento espontâneo e recidivas frequentes. Alguns pacientes apresentam resposta suficiente aos anti-histamínicos padrão de segunda geração, como (levo)cetirizina 10mg, (des)loratadina 5mg ou terfenadina 120-180mg. Outros precisam de doses mais altas (até 4 vezes a dose diária usual), muitas vezes acompanhadas de sedação. O tratamento pode durar meses, até anos. Se esta terapia de primeira linha for insuficiente, o próximo passo (às vezes até antes do uso de doses excessivamente altas de anti-histamínicos) é adicionar anti-histamínicos de primeira geração, ainda mais sedativos, alguns dos quais têm modos de ação adicionais (p. efeitos anticolinérgicos no tratamento com doxepina). Um número considerável de pacientes com UC precisa de escalonamento de tratamento com agentes bloqueadores dos receptores de leucotrienos (por exemplo, montelucaste), corticosteroides sistêmicos (5-20mg prednisolona/d) ou mesmo ciclosporina (dose diária 3-5 mg/kg) ou outras drogas imunossupressoras usadas off-label. Esses pacientes costumam ser investigados mais detalhadamente para encontrar uma infecção ou doença autoimune - muitas vezes ainda sem resultados claros.

Diferentes achados clínicos sugerem que o sistema de mastócitos em muitos pacientes com UC é "hiperativo" com maior capacidade de liberação. Estresse menor, como coçar, já pode induzir a desgranulação, resultando em reações cutâneas de pápulas e erupções cutâneas. Portanto, uma terapia visando diretamente a diminuição dessa "hiperliberação" de mastócitos seria ideal. O omalizumab liga-se seletivamente à IgE livre no plasma, inibe a sua ligação ao recetor Fc-IgE na superfície dos mastócitos e basófilos e reduz o número de recetores Fc-IgE nos basófilos em doentes atópicos. Redução significativa da densidade do receptor Fc-IgE na superfície dos basófilos circulantes foi encontrada já 1 semana após a administração de omalizumabe. Em contraste, considera-se que o início da eficácia clínica do omalizumab na asma ocorre relativamente tarde, ou seja, cerca de 4 meses após o início do tratamento. Os conceitos fisiopatológicos do tratamento com omalizumabe na asma alérgica estão focados na neutralização da IgE e menos na densidade do receptor Fc-IgE. Em alergologia, a IgE livre no plasma é relevante apenas em relação à densidade de receptores Fc-IgE nas células efetoras. Portanto, a medição da densidade do receptor Fc-IgE pode ser um parâmetro importante para a "liberabilidade" de mastócitos e basófilos e, portanto, um bom marcador substituto in vitro para sua reatividade. Por exemplo. é bem conhecido que apenas cerca de 50% dos indivíduos sensibilizados por IgE apresentam sintomas alérgicos clinicamente relevantes. Essa diferença entre sensibilização e alergia também pode ser devida à densidade de receptores Fc-IgE em mastócitos e basófilos. A determinação por citometria da densidade do receptor Fc-IgE na superfície dos basófilos e testes adicionais para as consequências funcionais de uma alteração nessa densidade (capacidade de reticular os receptores Fc-IgE por autoanticorpos e alérgenos) levantam a possibilidade de avaliar essa hipótese - usando o omalizumabe como uma droga capaz de diminuir a densidade do receptor Fc-IgE:

1. Os dados do estudo mostram que uma dose fixa de 300 mg de omalizumabe é útil para o tratamento da CU. Os investigadores assumem que este efeito é devido à diminuição da densidade do receptor Fc-IgE. Assim, a densidade do receptor Fc-IgE basófilo deve ser monitorada quantitativa e funcionalmente (ver abaixo) e correlacionada com a resposta clínica.
2. 30-40% dos pacientes com UC têm autoanticorpos contra o receptor Fc-IgE ou a própria IgE, que podem ser medidos in vitro (já via ELISA, fluxocitométrico via CD63 e CD203c upregulation em basófilos). A diminuição da densidade do receptor Fc-IgE pode diminuir a reatividade dos basófilos e explicar ou estar correlacionada com a resposta clínica em pacientes com UC. Pelo menos três pacientes serão acompanhados quanto à reatividade a autoanticorpos durante o período do estudo.
3. Alguns pacientes com CU também podem ter uma alergia mediada por IgE concomitante, que provavelmente é irrelevante para a UC, mas oferece a possibilidade de um teste funcional de resposta de basófilos a baixas concentrações de alérgenos - antes (com densidade presumivelmente alta de receptores Fc-IgE ) e após o tratamento com omalizumabe (baixo Fc-IgE rec. densidade). Pelo menos três pacientes serão acompanhados para reatividade alérgeno de basófilos.

Objetivo

Objetivos primários

- Medição da cinética da alteração da densidade do receptor Fc-IgE em basófilos de pacientes com urticária crônica com omalizumabe em comparação com placebo

Objetivos secundários

• Alteração da capacidade de resposta a estímulos dependentes de reticulação Fc-IgE:

  • incubação de basófilos do paciente com anti-IgE
  • reticulação induzida por alérgenos (somente pólen de gramíneas e pólen de bétula pacientes alérgicos)
  • comparação de soro em basófilos de terceiros
• Medição da hiperresponsividade de IL-3 de basófilos após estimulação com anti-IgE e alérgeno
• Pontuação diária de atividade de urticária
• Uso de medicamentos e medicamentos de resgate
• Versão alemã do Questionário de Qualidade de Vida de Urticária Crônica (CU-Q2oL)

Métodos

Este é um ensaio monocêntrico, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, que visa investigar o mecanismo fisiopatológico do omalizumabe em pacientes com urticária crônica documentada que apresentam queixas sob tratamento anti-histamínico padrão.

De acordo com os critérios de inclusão, 30 pacientes com diagnóstico de urticária crônica serão recrutados em nosso ambulatório. Omalizumab (Xolair®) é administrado em dose fixa de 300 mg em um total de 4 doses mensais de acordo com a referência. Uma visita de acompanhamento é planejada 2 meses após a última injeção.