Patienternas svar på tidig övergång till oral: osteomyelitstudie (PRESTO:Osteo)

1.1. Bakgrundsinformation Osteomyelit är en vanlig sjukdom associerad med betydande sjuklighet och höga kostnader (1). Behandlingen av osteomyelit kan vara utmanande och kräver långvarig administrering av antibiotika och omfattande kirurgiska ingrepp. Även när infektionen behandlas är återfallsfrekvensen så hög som 20 % (2). När ett ben är infekterat producerar den lokala förökningen av bakterier ett lokalt inflammatoriskt svar med närvaro av neutrofiler och makrofager med områden med mikrotrombi och avaskulär nekros. Om ett betydande område av avaskulär nekros utvecklas, kan ett segment av benet utan blodtillförsel separeras och bilda ett sequestrum. Eftersom infektion av sequestrum förekommer hos de flesta patienter med osteomyelit, anses det att patienten förutom antibiotikabehandling kräver kirurgiskt ingrepp för att avlägsna nekrotiskt ben.

1.2. Vetenskaplig motivering Det råder enighet om den minimala varaktigheten av antibiotikabehandling för patienter med osteomyelit. Eftersom ett infekterat ben kan ta 3 till 4 veckor att åter vaskularisera, bör behandlingstiden vara minst 4 till 6 veckor med antibiotika. Eftersom olika organismer kan orsaka osteomyelit, bör den initiala antibiotikabehandlingen under sjukhusvistelse innefatta bred---spektrum antibiotika för att täcka de mest sannolika organismerna. Som en del av den initiala behandlingen utförs en benbiopsi regelbundet för att identifiera det särskilda etiologiska medlet. När organismen och dess antimikrobiella mottaglighet väl är kända, begränsas spektrumet av antibiotikaterapi, och den antimikrobiella behandlingen fortsätter med ett antibiotikum som är inriktat på den identifierade patogenens mottaglighet. Riktad antibiotikabehandling hos patienter med osteomyelit utförs vanligtvis efter 3 till 5 dagar med bredspektrumantibiotika, eftersom detta är den tid som krävs av den mikrobiologiska avdelningen för att generera antimikrobiell mottaglighet efter att benbiopsi har utförts. När det gäller administreringssättet för antibiotika är standardmetoden att använda ett intravenöst antibiotikum.

1.3. Potentiella risker En potentiell risk för användningen av ett tidigt byte till orala antibiotika hos patienter med osteomyelit är att blodnivån som uppnås med orala antibiotika kanske inte är tillräckligt hög för att uppnå klinisk lösning av infektionen.

1.4. Potentiella fördelar Det finns flera potentiella fördelar med att använda orala antibiotika istället för intravenösa antibiotika. För det första, att undvika en perifert införd central linje eliminerar risken för linjeinfektion och linje---associerad djup ventrombos. Ett tidigt byte till oral antibiotika kan också underlätta tidig utskrivning från sjukhuset. En kortare sjukhusvistelse kommer att minska risken för sjukhus---associerade komplikationer som sjukhus---förvärvade infektioner. Vidare kan patienternas livskvalitet bli bättre utan en central linje. Slutligen kommer den totala kostnaden för terapi att reduceras avsevärt med oral terapi.

2. Metoder 2.1. Försöksdesign och miljö Detta kommer att vara en prospektiv, randomiserad, oblindad klinisk prövning för att definiera om de kliniska resultaten för patienter med osteomyelit som behandlas med den experimentella metoden med intravenös antibiotika med en tidig övergång till oral terapi inte är sämre än den nuvarande standarden tillvägagångssätt för intravenös antibiotika under hela behandlingens varaktighet.

2.8. Provstorlek och statistisk analys Nollhypotesen för denna studie kommer att vara följande: H0: πs --- πe ≤ ---Δ Där πs är andelen kliniska misslyckanden i gruppen med endast intravenös terapi, πe är andelen kliniska misslyckanden i intravenös terapi plus tidigt byte till oral terapigrupp, och Δ är icke---underlägsenhetsmarginalen. Den alternativa hypotesen kommer att vara: HA: πs --- πe > ---Δ Vi förväntar oss att det kommer att finnas en 20 % klinisk misslyckandefrekvens för det primära resultatet i både den intravenösa antibiotikabehandlingsgruppen och den intravenösa antibiotikabehandlingen plus tidigt byte till oral antibiotikaterapigrupp. Studien kommer att drivas på 80 % med Δ på 0,1. Totalt 396 patienter kommer att behövas för att erhålla ett 95 % konfidensintervall för skillnaden i felfrekvens mellan de två grupperna som har en nedre gräns över ---Δ. Om den nedre gränsen för detta 95 % konfidensintervall för skillnaden på 10 i kliniska misslyckanden mellan de två armarna är över -Δ, kommer icke---underlägsenhet att uppfyllas. Med tanke på att cirka 15 % av patienterna kommer att gå förlorade under studieuppföljningen, kommer totalt 456 patienter att registreras i studien för att få de 396 patienter som krävs för slutliga analyser.

3. Plan för hantering av datakvalitet 3.1. Översikt över Clinical and Translational Research Support Center

University of Louisville Clinical and Translational Research Support Center (CTRSC) kommer att ansvara för datainsamling, datakvalitet och dataanalys för detta projekt. CTRSC (http://www.ctrsc.net) är ett multidisciplinärt team som består av yrkesverksamma inom medicin, folkhälsa, statistik och datavetenskap. Teamet har stor erfarenhet av att hantera och stödja kliniska forskningsstudier med en enda----plats och multi---center. Mer specifikt kommer medlemmar av CTRSC att ansvara för:

• Studera design
• Utveckling av datainsamlingsformulär
• Utveckling av studiehandbok 11
• Utveckling av elektroniskt internetbasdatainmatningssystem
• Ge instruktioner om användning av formulär och datainmatningssystem
• Utveckling av studiedatabas
• Spåra ämnesregistrering
• Övervaka dataöverföring
• Tillhandahåller datahantering
• Hantera datavalidering
• Skydda konfidentialitet för data
• Utföra genomförbarhetsutvärdering Teamledaren för datakvalitet för detta projekt kommer att vara Dr. Robert Kelley med hjälp av Dr. Timothy Wiemken och Dr. Paula Peyrani.

CTRSC har tillgång till University of Louisvilles högpresterande datorkluster, som består av 312 IBM iDatplex-noder var och en med två Intel Xeon quad--- processorer för totalt 2496 kärnor. Klustret är utrustat med en mängd olika statistiska och bioinformatiska programvara inklusive SAS, R, Matlab, ClustalW och Blast, och C, Fortran, Perl och Python bibliotek. Dessutom har CTRSC flera iMac och IBM---kompatibla arbetsstationer med flera datahanterings- och analyspaket installerade inklusive R, Matlab, SQL Server 2012, SAS, SPSS, Eclipse, Visual Studio .NET 2010, MySQL Server 5.1, Tableau 8.0 , och REDCap.

3.2. Syfte med plan för datakvalitetshantering

Syftet med denna datakvalitetsplan är att beskriva de förfaranden och processer som är nödvändiga för att:

1. Se till att datainsamlingen och datahanteringen för studien genomförs på ett sätt som överensstämmer med University of Louisvilles standarder samt statliga och federala bestämmelser.
2. Se till att insamlade data är korrekta och fullständiga när de verifieras mot källdokument.
3. Tillhandahålla metoder för tidig avlyssning och korrigering av fel vid datainsamling.
4. Identifiera områden där specifika utbildningsinsatser avseende datainsamling behöver fokuseras.
5. Beskriv de verktyg som kommer att användas för att övervaka och bedöma datakvaliteten.
6. Beskriv mötesschemat för Data Quality Management Team för detta projekt. 3.3. Datainsamling Primär datainsamling kommer att utföras av en eller flera kvalificerade studiesamordnare som kommer att abstrahera ämnesdata från den elektroniska journalen till ett fallrapportformulär på papper. När formuläret för fallrapport på papper är ifyllt kommer studiekoordinatorn eller annan utsedd person att lägga in data i ett säkert, webbaserat hanteringssystem för kliniska data.