Risposta dei pazienti al passaggio anticipato all'orale: studio sull'osteomielite (PRESTO:Osteo)

1.1. Informazioni di base L'osteomielite è una malattia comune associata a morbilità significativa e costi elevati (1). Il trattamento dell'osteomielite può essere impegnativo e richiedere una somministrazione prolungata di antibiotici e procedure chirurgiche estese. Anche quando l'infezione viene trattata, il tasso di recidiva raggiunge il 20% (2). Quando un osso è infetto, la moltiplicazione locale dei batteri produce una risposta infiammatoria locale con presenza di neutrofili e macrofagi con aree di microtrombi e necrosi avascolare. Se si sviluppa un'area significativa di necrosi avascolare, un segmento dell'osso privo di afflusso di sangue può separarsi e formare un sequestro. Poiché l'infezione del sequestro si verifica nella maggior parte dei pazienti con osteomielite, si ritiene che oltre al trattamento antibiotico, il paziente richieda un intervento chirurgico per la rimozione dell'osso necrotico.

1.2. Razionale scientifico Vi è accordo sulla durata minima della terapia antibiotica per i pazienti con osteomielite. Poiché un osso infetto può richiedere da 3 a 4 settimane per rivascolarizzarsi nuovamente, la durata della terapia dovrebbe essere di almeno 4-6 settimane di antibiotici. Poiché diversi organismi possono causare l'osteomielite, la terapia antibiotica iniziale durante il ricovero dovrebbe includere antibiotici ad ampio spettro per coprire gli organismi più probabili. Come parte della gestione iniziale, viene regolarmente eseguita una biopsia ossea per identificare il particolare agente eziologico. Una volta che l'organismo e le sue suscettibilità antimicrobiche sono note, lo spettro della terapia antibiotica viene ristretto e la terapia antimicrobica continua con un antibiotico mirato in base alla suscettibilità del patogeno identificato. La terapia antibiotica mirata nei pazienti con osteomielite viene solitamente eseguita dopo 3-5 giorni di antibiotici ad ampio spettro, poiché questo è il tempo richiesto dal dipartimento di microbiologia per generare suscettibilità antimicrobica dopo l'esecuzione della biopsia ossea. Per quanto riguarda la via di somministrazione dell'antibiotico, l'approccio standard consiste nell'utilizzare un antibiotico per via endovenosa.

1.3. Rischi potenziali Un rischio potenziale per l'uso di un passaggio precoce agli antibiotici orali nei pazienti con osteomielite è che il livello ematico raggiunto con gli antibiotici orali potrebbe non essere abbastanza elevato da raggiungere la risoluzione clinica dell'infezione.

1.4. Potenziali benefici Ci sono diversi potenziali benefici nell'uso di antibiotici per via orale invece di antibiotici per via endovenosa. In primo luogo, evitare una linea centrale inserita perifericamente elimina il rischio di infezione della linea e trombosi venosa profonda associata alla linea. Un passaggio precoce agli antibiotici orali può anche facilitare la dimissione precoce dall'ospedale. Una degenza ospedaliera più breve ridurrà il rischio di complicazioni associate all'ospedale come le infezioni acquisite in ospedale. Inoltre, la qualità della vita dei pazienti può essere migliore senza una linea centrale. Infine, il costo totale della terapia sarà significativamente ridotto con la terapia orale.

2. Metodi 2.1. Disegno e impostazione dello studio Questo sarà uno studio clinico prospettico, randomizzato, non in cieco per definire se gli esiti clinici dei pazienti con osteomielite trattati con l'approccio sperimentale di antibiotici per via endovenosa con un passaggio precoce alla terapia orale non sono inferiori allo standard attuale approccio di antibiotici per via endovenosa per l'intera durata della terapia.

2.8. Dimensione del campione e analisi statistica L'ipotesi nulla per questo studio sarà la seguente: H0: πs --- πe ≤ ---Δ Dove πs è la proporzione di fallimenti clinici nel gruppo della sola terapia endovenosa, πe è la proporzione di fallimenti clinici nel gruppo della terapia endovenosa più il passaggio anticipato alla terapia orale e Δ è il margine di non inferiorità. L'ipotesi alternativa sarà: HA: πs --- πe > ---Δ Ci aspettiamo che ci sia un tasso di fallimento clinico del 20% per l'esito primario sia nel gruppo di terapia antibiotica per via endovenosa che in quello di terapia antibiotica per via endovenosa più il passaggio anticipato a gruppo di terapia antibiotica orale. Lo studio sarà potenziato all'80% con Δ di 0,1. Sarà necessario un totale di 396 pazienti per ottenere un intervallo di confidenza del 95% per la differenza nei tassi di fallimento tra i due gruppi che ha un limite inferiore sopra ---Δ. Se il limite inferiore di questo intervallo di confidenza del 95% per la differenza di 10 nei tassi di fallimento clinico tra i due bracci è superiore a -Δ, verrà soddisfatta la non---inferiorità. Considerando che circa il 15% dei pazienti andrà perso durante il follow-up dello studio, un totale di 456 pazienti sarà arruolato nello studio per ottenere i 396 pazienti necessari per le analisi finali.

3. Piano di gestione della qualità dei dati 3.1. Panoramica del Centro di supporto alla ricerca clinica e traslazionale

Il Centro di supporto alla ricerca clinica e traslazionale dell'Università di Louisville (CTRSC) sarà responsabile della raccolta dei dati, della qualità dei dati e dell'analisi dei dati per questo progetto. Il CTRSC (http://www.ctrsc.net) è un team multidisciplinare composto da professionisti in medicina, sanità pubblica, statistica e informatica. Il team ha una notevole esperienza nella gestione e nel supporto di studi di ricerca clinica a sede singola e multicentrica. In particolare, i membri del CTRSC saranno responsabili di:

• Progettazione dello studio
• Sviluppo moduli raccolta dati
• Sviluppo del manuale di studio 11
• Sviluppo di un sistema elettronico di immissione dei dati di base Internet
• Fornire istruzioni sull'uso dei moduli e del sistema di inserimento dati
• Sviluppo del database di studio
• Monitoraggio dell'iscrizione del soggetto
• Supervisionare la trasmissione dei dati
• Fornire la gestione dei dati
• Gestione della validazione dei dati
• Tutela della riservatezza dei dati
• Esecuzione della valutazione di fattibilità Il responsabile del team per la qualità dei dati per questo progetto sarà il Dr. Robert Kelley con l'assistenza del dottor Timothy Wiemken e della dottoressa Paula Peyrani.

Il CTRSC ha accesso al cluster di elaborazione ad alte prestazioni dell'Università di Louisville, composto da 312 nodi IBM iDatplex ciascuno con due processori Intel Xeon quad-core per 2496 core totali. Il cluster è dotato di una varietà di software statistici e bioinformatici tra cui librerie SAS, R, Matlab, ClustalW e Blast e C, Fortran, Perl e Python. Inoltre, il CTRSC ha diverse workstation compatibili con iMac e IBM con diversi pacchetti di gestione e analisi dei dati installati tra cui R, Matlab, SQL Server 2012, SAS, SPSS, Eclipse, Visual Studio .NET 2010, MySQL Server 5.1, Tableau 8.0 e REDCap.

3.2. Scopo del piano di gestione della qualità dei dati

Lo scopo di questo piano di gestione della qualità dei dati è delineare le procedure e i processi necessari per:

1. Garantire che la raccolta e la gestione dei dati per lo studio siano condotte in modo coerente con gli standard dell'Università di Louisville e con le normative statali e federali.
2. Garantire che i dati raccolti siano accurati e completi quando verificati rispetto ai documenti di origine.
3. Fornire approcci per l'intercettazione precoce e la correzione degli errori nella raccolta dei dati.
4. Identificare le aree in cui è necessario concentrare gli sforzi specifici di istruzione e formazione relativi alla raccolta dei dati.
5. Delineare gli strumenti che verranno utilizzati per monitorare e valutare la qualità dei dati.
6. Delineare il programma delle riunioni del team di gestione della qualità dei dati per questo progetto. 3.3. Acquisizione dei dati La raccolta dei dati primari sarà eseguita da uno o più coordinatori qualificati dello studio che estrarranno i dati del soggetto dalla cartella clinica elettronica su un modulo cartaceo di segnalazione del caso. Una volta che il modulo cartaceo di segnalazione del caso è completo, il coordinatore dello studio o altro designato inserirà i dati in un sistema di gestione dei dati clinici sicuro e basato sul web.