Odpowiedź pacjentów na wczesne przejście na leczenie doustne: badanie zapalenia kości i szpiku (PRESTO:Osteo)

1.1. Informacje podstawowe Zapalenie kości i szpiku jest powszechną chorobą związaną ze znaczną chorobowością i wysokimi kosztami (1). Leczenie zapalenia kości i szpiku może być trudne, wymagające długotrwałego podawania antybiotyków i rozległych zabiegów chirurgicznych. Nawet jeśli infekcja jest leczona, wskaźnik nawrotów wynosi nawet 20% (2). W przypadku zakażenia kości miejscowe namnażanie się bakterii wywołuje miejscową odpowiedź zapalną z obecnością neutrofili i makrofagów z obszarami mikrozakrzepów i jałowej martwicy. Jeśli rozwinie się znaczny obszar jałowej martwicy, segment kości bez dopływu krwi może zostać oddzielony i utworzyć martwą tkankę. Ponieważ u większości pacjentów z zapaleniem kości i szpiku dochodzi do zakażenia sekwestracji, uważa się, że oprócz antybiotykoterapii pacjent wymaga interwencji chirurgicznej w celu usunięcia martwiczej kości.

1.2. Uzasadnienie naukowe Istnieje zgoda co do minimalnego czasu trwania antybiotykoterapii u pacjentów z zapaleniem kości i szpiku. Ponieważ zainfekowana kość może potrzebować 3 do 4 tygodni na ponowne unaczynienie --- czas trwania terapii powinien wynosić co najmniej 4 do 6 tygodni antybiotyków. Ponieważ różne organizmy mogą powodować zapalenie kości i szpiku, początkowa antybiotykoterapia podczas hospitalizacji powinna obejmować antybiotyki o szerokim spektrum działania, aby objąć najbardziej prawdopodobne drobnoustroje. W ramach wstępnego postępowania regularnie wykonuje się biopsję kości w celu identyfikacji konkretnego czynnika etiologicznego. Po poznaniu organizmu i jego wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe zawęża się spektrum antybiotykoterapii i kontynuuje terapię antybiotykiem ukierunkowanym zgodnie z wrażliwością zidentyfikowanego patogenu. Antybiotykoterapię celowaną u pacjentów z zapaleniem kości i szpiku przeprowadza się zwykle po 3–5 dniach antybiotykoterapii o szerokim spektrum działania, ponieważ jest to czas wymagany przez oddział mikrobiologii do wytworzenia wrażliwości na antybiotyki po wykonaniu biopsji kości. Jeśli chodzi o drogę podania antybiotyku, standardem jest podanie antybiotyku dożylnie.

1.3. Potencjalne ryzyko Potencjalnym ryzykiem związanym ze stosowaniem wczesnej zmiany na doustne antybiotyki u pacjentów z zapaleniem kości i szpiku jest to, że poziom we krwi uzyskany po podaniu doustnych antybiotyków może nie być wystarczająco wysoki, aby uzyskać kliniczne ustąpienie zakażenia.

1.4. Potencjalne korzyści Istnieje kilka potencjalnych korzyści stosowania antybiotyków doustnych zamiast antybiotyków dożylnych. Po pierwsze, unikanie wkłucia centralnego wprowadzonego obwodowo eliminuje ryzyko zakażenia wkłucia i związanej z wkłuciem zakrzepicy żył głębokich. Wczesne przejście na doustne antybiotyki może również ułatwić wczesne wypis ze szpitala. Krótszy pobyt w szpitalu zmniejszy ryzyko powikłań szpitalnych, takich jak zakażenia szpitalne. Ponadto jakość życia pacjentów może być lepsza bez wkłucia centralnego. Wreszcie całkowity koszt terapii zostanie znacznie zmniejszony dzięki terapii doustnej.

2. Metody 2.1. Projekt i warunki badania Będzie to prospektywne, randomizowane, niezaślepione badanie kliniczne mające na celu określenie, czy wyniki kliniczne pacjentów z zapaleniem kości i szpiku leczonych eksperymentalną metodą antybiotykoterapii dożylnej z wczesnym przejściem na terapię doustną nie są gorsze od obecnego standardu podejście dożylnych antybiotyków przez cały czas trwania terapii.

2.8. Wielkość próby i analiza statystyczna Hipoteza zerowa dla tego badania będzie następująca: H0: πs --- πe ≤ ---Δ Gdzie πs to odsetek niepowodzeń klinicznych w grupie otrzymującej wyłącznie terapię dożylną, πe to odsetek niepowodzeń klinicznych w grupie otrzymującej terapię dożylną plus wczesne przejście na terapię doustną, a Δ to margines równoważności. Hipoteza alternatywna będzie następująca: HA: πs --- πe > ---Δ Oczekujemy 20% wskaźnika niepowodzenia klinicznego dla pierwotnego punktu końcowego zarówno w grupie antybiotykoterapii dożylnej, jak i antybiotykoterapii dożylnej, plus wczesne przejście na antybiotykoterapię dożylną grupa antybiotykoterapii doustnej. Badanie będzie zasilane na 80% przy Δ równym 0,1. W sumie 396 pacjentów będzie potrzebnych do uzyskania 95% przedziału ufności dla różnicy we wskaźnikach niepowodzeń między dwiema grupami, która ma dolną granicę powyżej ---Δ. Jeżeli dolna granica tego 95% przedziału ufności dla 10-procentowej różnicy we wskaźnikach niepowodzeń klinicznych między dwoma ramionami jest powyżej -Δ, zostanie spełniony warunek nie---gorszości. Biorąc pod uwagę, że około 15% pacjentów zostanie utraconych w okresie obserwacji badania, łącznie 456 pacjentów zostanie włączonych do badania, aby uzyskać 396 pacjentów niezbędnych do końcowych analiz.

3. Plan zarządzania jakością danych 3.1. Omówienie Centrum Wsparcia Badań Klinicznych i Translacyjnych

Centrum wsparcia badań klinicznych i translacyjnych Uniwersytetu w Louisville (CTRSC) będzie odpowiedzialne za gromadzenie danych, jakość danych i analizę danych w ramach tego projektu. CTRSC (http://www.ctrsc.net) to wielodyscyplinarny zespół składający się ze specjalistów w dziedzinie medycyny, zdrowia publicznego, statystyki i informatyki. Zespół ma duże doświadczenie w zarządzaniu i wspieraniu jednoośrodkowych i wieloośrodkowych badań klinicznych. W szczególności członkowie CTRSC będą odpowiedzialni za:

• Projekt badania
• Opracowanie formularzy zbierania danych
• Opracowanie podręcznika do nauki 11
• Rozwój elektronicznego systemu wprowadzania danych do baz internetowych
• Udostępnienie instrukcji obsługi formularzy i systemu wprowadzania danych
• Rozwój bazy badań
• Śledzenie rejestracji podmiotu
• Nadzór nad transmisją danych
• Zapewnienie zarządzania danymi
• Obsługa walidacji danych
• Ochrona poufności danych
• Przeprowadzanie oceny wykonalności Liderem zespołu ds. jakości danych w tym projekcie będzie Dr. Robert Kelley z pomocą dr Timothy'ego Wiemkena i dr Pauli Peyrani.

CTRSC ma dostęp do wysokowydajnego klastra obliczeniowego Uniwersytetu w Louisville, który składa się z 312 węzłów IBM iDatplex, każdy z dwoma czterordzeniowymi procesorami Intel Xeon, łącznie 2496 rdzeni. Klaster jest wyposażony w różnorodne oprogramowanie statystyczne i bioinformatyczne, w tym biblioteki SAS, R, Matlab, ClustalW i Blast oraz C, Fortran, Perl i Python. Ponadto CTRSC ma kilka stacji roboczych kompatybilnych z iMac i IBM z kilkoma zainstalowanymi pakietami do zarządzania i analizy danych, w tym R, Matlab, SQL Server 2012, SAS, SPSS, Eclipse, Visual Studio .NET 2010, MySQL Server 5.1, Tableau 8.0 i REDCap.

3.2. Cel Planu Zarządzania Jakością Danych

Celem tego planu zarządzania jakością danych jest przedstawienie procedur i procesów niezbędnych do:

1. Upewnij się, że gromadzenie danych i zarządzanie danymi na potrzeby badania są prowadzone w sposób zgodny ze standardami Uniwersytetu w Louisville, a także przepisami stanowymi i federalnymi.
2. Upewnij się, że zebrane dane są dokładne i kompletne podczas weryfikacji z dokumentami źródłowymi.
3. Zapewnij podejście do wczesnego przechwytywania i korygowania błędów w gromadzeniu danych.
4. Zidentyfikować obszary, na których należy skoncentrować szczególne działania edukacyjne i szkoleniowe w zakresie gromadzenia danych.
5. Nakreśl narzędzia, które będą wykorzystywane do monitorowania i oceny jakości danych.
6. Nakreśl harmonogram spotkań Zespołu ds. Zarządzania Jakością Danych dla tego projektu. 3.3. Przechwytywanie danych Zbieranie danych podstawowych będzie przeprowadzane przez wykwalifikowanego(ych) koordynatora(-ów) badania, który wyodrębni dane pacjenta z elektronicznej dokumentacji medycznej na papierowy formularz opisu przypadku. Po wypełnieniu formularza raportu przypadku w formie papierowej koordynator badania lub inna wyznaczona przez niego osoba wprowadzi dane do bezpiecznego internetowego systemu zarządzania danymi klinicznymi.