Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Relaterad hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) för genetiska sjukdomar i blodceller

12 januari 2017 uppdaterad av: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Protokoll för relaterad donator hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) för behandling av symtomatiska genetiska lymfhematologiska sjukdomar

Många genetiska sjukdomar i lymfohematopoietiska celler (såsom sicklecellanemi, talassemi, Diamond-Blackfan-anemi, kombinerad immunbrist (CID), Wiskott-Aldrichs syndrom, kronisk granulomatös sjukdom, X-länkad lymfoproliferativ sjukdom och subletatiska sjukdomar som påverkar) sjukdomar orsakade av mutationer som negativt påverkar utvecklingen eller funktionen av olika typer av blodkroppar. Även om de är patofysiologiskt olika delar dessa genetiska sjukdomar ett liknande kliniskt förlopp med betydande progressiv sjuklighet, generellt dålig livskvalitet och slutlig död från komplikationer av sjukdomen eller dess palliativa behandling. Stödjande vård för dessa sjukdomar inkluderar kronisk transfusion, järnkelering och kirurgi (splenektomi eller kolecystektomi) för hemoglobinopatierna; profylaktiska antibiotika, intravenösa immunglobulin- och immunmodulatorterapier för immunbristerna; och enzymersättningsinjektioner och dietrestriktioner för några av de metabola sjukdomarna. De suboptimala resultaten av sådana stödjande vårdåtgärder har lett till ansträngningar att implementera mer aggressiva terapeutiska ingrepp för att bota dessa lymfohematopoetiska sjukdomar. De mest logiska strategierna för att bota dessa sjukdomar har antingen varit att ersätta patientens egna hematopoetiska stamceller (HSC) med de som härrör från en normal donator allogen benmärgstransplantation (BMT) eller hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), eller att genetiskt modifiera patientens egna stamceller för att ersätta den defekta genen (genterapi).

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Föreliggande studie är att utvärdera nedtrappning av cyklofosfamiddosen (CY) i en innovativ konditioneringsregim med fludarabin och alemtuzumab som ytterligare medel för att uppnå immunoablation, i kombination med Busulfan (BU) för att uppnå myeloablation. Ersättning av åtminstone en del av cyklofosfamiddosen med fludarabin i konditioneringsregimen skulle förväntas bibehålla immunsuppression (och därför engraftment) samtidigt som det minskar transplantationsrelaterade komplikationer (mukosit, levertoxicitet, kardiotoxicitet, lungtoxicitet, hemorragisk cystit, möjligen GVHD), vilket förbättrar sjukdomsfria överlevnadsgrader. På liknande sätt är de potentiella fördelarna med alemtuzumab i den föreslagna konditioneringsregimen ökade frekvenser av hematopoetisk engraftment med mindre toxicitet än den som observerats med cyklofosfamid, vilket i slutändan resulterar i förbättrad immunfunktion och förbättrad livskvalitet (12,13). En fludarabin/alemtuzumab-baserad, mindre intensiv konditioneringskur med adekvat immunsuppressiv aktivitet skulle möjligen kunna möjliggöra mer framgångsrik inplantering av stamceller från relaterade donatorer hos patienter med genetiska lymfhematologiska sjukdomar, såväl som lägre transplantationsrelaterad dödlighet.

Regimrelaterad toxicitet tros också vara en stor bidragande faktor till GVHD (14). Därför kan konditioneringsregimer som orsakar mindre vävnadsskada också leda till minskad GVHD. I den aktuella studien kan användningen av alemtuzumab i konditioneringsregimen vara en extra fördel, eftersom denna antikropp orsakar utarmning av T-celler, därmed kan risken för GVHD också minska (15). Det övergripande målet med studien är att förbättra det terapeutiska indexet för HSCT genom att minska och, om möjligt, eliminera cyklofosfamid som en komponent i pre-transplantationskonditioneringen för patienter med genetiska sjukdomar av lymfohematopoiesis. Undersökningen kommer att undersöka riskerna och fördelarna med den föreslagna nya konditioneringsregimen med en minskad dos av cyklofosfamid och ytterligare immunsuppression med fludarabin och alemtuzumab för att förhindra avstötning av transplantat och återfall av sjukdom. Utredarna kommer att utvärdera denna regims inverkan på konditionsrelaterad sjuklighet och dödlighet, och mäta framgången för transplantationsproceduren genom engraftment och sjukdomsfri överlevnad. Om denna regim framgångsrikt tillåter engraftment och minskar regimrelaterad toxicitet, kommer nästa behandlingsfas att testa ytterligare en dosdeeskalering för cyklofosfamid. Det förväntas att det kommer att finnas fyra dosnivåer av cyklofosfamid i den övergripande studien: 1) 105 mg/kg; 2) 70 mg/kg; 3) 35 mg/kg; och sedan slutligen 4) 0 mg/kg. Denna studiedesign valdes för att minimera studierisker som möjligen är förknippade med substitution av fludarabin och alemtuzumab för CY som immunoblation. Det aktuella protokollet representerar nivå 1 i studiedesignen; ett ändrat protokoll kommer att utarbetas innan ytterligare nedtrappning av cyklofosfamiddosen.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

20

Fas

  • Fas 2

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

3 månader och äldre (Barn, Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Alla patienter med dödlig eller subletal genetisk lymfohematologisk sjukdom (såsom hemafagocytisk lymfohistiocytos (HLH) / familjär erytrofagocytisk lymfohistiocytos (FEL), Hurlers syndrom, Hunters syndrom, Kostmanns syndrom, Blackfan-Diamond Red Anemia (Dronisk A-cellulom, Chronic A Cellplasia), CID, sicklecellanemi, talassemi, adreno-leukodystrofi, metakromatisk leukodystrofi, Wiskott-Aldrichs syndrom, X-Linked Lymphoproliferative Disease (XLD), Metabola sjukdomar som påverkar hematopoiesen, men inte begränsat till), som är kandidater för allogen sjukdom och transplantation för sin har ett histokompatibelt syskon eller närstående donator, i åldrarna 0 till 21 år, kommer att vara kandidater för detta studieprotokoll. Den lämpliga relaterade donatorn är en 10/10 eller 9/10 allel Human Leukocyte Antigen (HLA) matchning med patienten. Alla patienter som tidigare haft allvarliga livshotande händelser på grund av sjukdomsförloppet kan inkluderas i studien. Patienter måste ha adekvat fysisk funktion och vital organfunktion för att tolerera transplantationsförfarandet, mätt med:
  • Hjärtat: Förkortande fraktion >26 % eller vänsterkammars ejektionsfraktion i vila måste vara > 40 %.
  • Lever: Bilirubin, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) < 3x övre normalgräns (enligt lokalt laboratorium) för ålder (med undantag för isolerad hyperbilirubinemi på grund av Gilberts syndrom).
  • Njure: Serumkreatinin < 2x den övre normalgränsen för ålder eller om serumkreatininet är förhöjt utöver det normala intervallet måste patienten ha kreatininclearance eller glomerulär filtrationshastighet (GFR) >50 % nedre normalgräns för ålder.
  • Pulmonell: Forcerad utandningsvolym (FEV)1, Forcerad Vital Capacity (FVC) och diffuserande lungkapacitet för kolmonoxid (DLCO) (korrigerad för Hgb) > 50 % förutspått. För patienter där pulsoximetri utförs, O2-mättnad > 92 %
  • Utvärdering av järnstatus hos patienter som har fått mer än 12 transfusioner av röda blodkroppar. Mätningar av serumferritinnivåer och MRT av levern och hjärtvävnaden kommer att utvärdera järndepåerna. Om hög järnbelastning identifieras i dessa organ kommer ytterligare utvärdering att göras för att fastställa lämpligheten som transplantationsmottagare. Om dessa studier indikerar att kelatbehandling är nödvändigt bör följande gälla: Att den behandlande hematologen kommer att tillhandahålla den specifika kelationstypen och tidpunkten. Utvärdering av organets järnbelastning kommer att vara en del av HSCT-bearbetningen och om hög järnbelastning identifieras kommer BMT-teamet att arbeta med hematologen som deltar för att utveckla en plan för patienten.

Exklusions kriterier:

  • Karnofsky prestationsstatus < 70 %, eller Lansky < 40 % för patienter < 16 år gamla.
  • Okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner (tar för närvarande medicin men kliniska symtom utvecklas).
  • Seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV).
  • Akut aktiv hepatit.
  • Diagnos av end-organ dysfunktion som utesluter förmågan att tolerera transplantationsproceduren.
  • Patienter med diagnosen Fanconi-anemi är uteslutna.

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Övrig: Cyklofosfamid Dosnivå 1

Cyklofosfamid ges som intravenöst (IV) i en total dos på 105 mg/kg, uppdelad i tre doser om en dos på 35 mg/kg per dag, under 3 dagar på den första nivån.

Läkemedel som ska ges i kombination av Busulfan, Campath och Fludarabin
Läkemedel: Cyklofosfamid Dosnivå 1
ges av IV i en total dos av 105 mg/kg, uppdelad i tre doser om en 35 mg/kg dos per dag, under 3 dagar på den första nivån. Efter tio patienter påbörjas nedtrappningen om stoppregeln inte uppfylls.
Andra namn:
  • Cytoxan
Övrig: Cyklofosfamid Dosnivå 2
Cyklofosfamid ges intravenöst (IV) i en total dos av 70 mg/kg (uppdelat i två doser) givet en gång dagligen under två dagar i kombination med Busulfan, Campath och Fludarabin.
Läkemedel: Cyklofosfamid Dosnivå 2
Nivå 2 kommer att vara 70 mg/kg i 2 uppdelat en gång om dagen i 2 dagar;
Andra namn:
  • Cytoxan
Övrig: Cyklofosfamid Dosnivå 3
Cyklofosfamid ges intravenöst (IV) med en total dos på 35 mg/kg som engångsdos i kombination med Busulfan, Fludarabin och Campath
Läkemedel: Cyklofosfamid Dosnivå 3
Nivå 3 kommer att vara 35 mg/kg som engångsdos.
Andra namn:
  • Cytoxan
Övrig: Cyklofosfamid Dosnivå 4
Ingen cyklofosfamid ges tillsammans med Busulfan, Fludarabin och Campath
Läkemedel: Cyklofosfamid Dosnivå 4
Nivå 4 kommer att vara inget cytoxan.
Andra namn:
  • Cytoxan

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med neutrofiltransplantation (=/>500 celler/uL) och trombocyttransplantation (>20K cell/uL) efter 30 dagar
Tidsram: 30 dagar
Absolut neutrofilantal (ANC) =/>500; (återhämtning av antalet vita blodkroppar - självuppehållande trombocyter över 20 000 per kubikmilimeter (20K) - utvärdering av Chimerism Study (STR eller FISH) dag +30
30 dagar
Antal deltagare med återfall av sjukdom 1 år efter transplantation
Tidsram: 1 år
bedöma frekvensen av sjukdomsåterfall ("sena återfall") på grund av autolog återhämtning av recipientens hematopoies vid ett år efter HSCT.
1 år
Antal deltagare som utvecklade svår mukosit, veno-ocklusiv sjukdom (VOD), toxicitet i njure, lever eller gastrointestinala (GI) upp till 1 år efter transplantation
Tidsram: 1 år
Bedömning av konditioneringsrelaterad toxicitet utvärderades och dokumenterades med daglig bedömning under sjukhusvistelse och uppföljning efter transplantation upp till ett år. Ingen av försökspersonerna utvecklade VOD som krävde någon terapeutisk intervention, allvarlig mukosit eller toxicitet i njure, lever eller mag-tarmkanalen.
1 år

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare som utvecklade graft-versus-host-sjukdom (GVHD) enligt Glucksberg-skalan
Tidsram: 1 år
Klinisk utvärdering på daglig basis under sjukhusvistelse och vid varje kliniskt besök efter transplantation, upp till ett år, för att fastställa förekomsten av akut och kronisk transplantat-mot-värd-sjukdom med hjälp av Glucksbergs graderingsskala. Akut graft-versus-host-sjukdom (aGVHD) utvecklas inom de första tre månaderna efter transplantationen och uppträder som hudutslag, ofta åtföljda av hyperbilirubenemi, onormala leverenzymer och gastrointestinala symtom som diarré, illamående och kräkningar. Nivå av aGVHD graderas från 1-4. Kronisk GVHD, vanligtvis en sen komplikation av blod- och märgtransplantation (BMT) kännetecknad av hudförändringar, ibland sklerotiska förändringar, med ledkontrakturer, leverfunktionsavvikelser, gastrointestinala symtom och ibland andra organpåverkan som ögon, lungor och obliterativ bronkiolit (OB). ). Kronisk GVHD klassificeras som frånvarande, begränsad eller omfattande.
1 år
Antal deltagare som var sjukdomsprogressionsfria och dödsfria 1 år efter transplantation
Tidsram: 1 år
Utvärdering för engraftment, korrigering av sjukdomen, transplantationsrelaterade komplikationer och händelsefri överlevnad och total överlevnad för försökspersonerna efter transplantation utfördes genom standardmått och utvärdering av sjukdom med sjukdomsspecifik testning.
1 år

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Children's Hospital Los Angeles

Samarbetspartners

Lucile Packard Children's Hospital

Utredare

  • Huvudutredare: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 februari 2007

Primärt slutförande (Faktisk)

1 september 2013

Avslutad studie (Faktisk)

1 februari 2014

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

21 maj 2015

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

29 juli 2015

Första postat (Uppskatta)

31 juli 2015

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

27 februari 2017

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

12 januari 2017

Senast verifierad

1 januari 2017

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • CCI-06-00177

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivning

Transplantationsdata rapporteras till CIBMTR och är tillgängliga för de andra utredarna

Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument

Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt

Nej

Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt

Nej

produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.

Nej

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera