Transplantation de cellules souches hématopoïétiques (HSCT) pour les maladies génétiques des cellules sanguines
Protocole pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques de donneur apparenté (HSCT) pour le traitement des maladies génétiques lymphohématologiques symptomatiques
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
- Maladies métaboliques
- Greffe de cellules souches
- Maladie granulomateuse chronique
- Une greffe de moelle osseuse
- Thalassémie
- Syndrome de Wiskott-Aldrich
- Maladies génétiques
- Transplantation de cellules souches du sang périphérique
- Pédiatrie
- Anémie Diamond-Blackfan
- Transplantation allogénique
- Déficit immunitaire combiné
- Maladie lymphoproliférative liée à l'X
Description détaillée
La présente étude vise à évaluer la désescalade de la dose de cyclophosphamide (CY) dans un régime de conditionnement innovant avec la fludarabine et l'alemtuzumab comme agents supplémentaires pour réaliser l'immunoablation, en association avec le Busulfan (BU) pour réaliser la myéloablation. Le remplacement d'au moins une partie de la dose de cyclophosphamide par la fludarabine dans le schéma de conditionnement devrait maintenir l'immunosuppression (et donc la prise de greffe) tout en réduisant les complications liées à la greffe (mucosite, hépatotoxicité, cardiotoxicité, toxicité pulmonaire, cystite hémorragique, mucosite et éventuellement GVHD), améliorant ainsi les taux de survie sans maladie. De même, les avantages potentiels de l'alemtuzumab dans le régime de conditionnement proposé sont des taux accrus de greffe hématopoïétique avec moins de toxicité que celle observée avec le cyclophosphamide, entraînant finalement une amélioration de la fonction immunitaire et une meilleure qualité de vie (12,13). Un régime de conditionnement moins intensif à base de fludarabine/alemtuzumab avec une activité immunosuppressive adéquate pourrait éventuellement permettre une greffe plus réussie de cellules souches provenant de donneurs apparentés chez les patients atteints de maladies génétiques lymphohématologiques, ainsi que des taux plus faibles de mortalité liée à la greffe.
On pense également que la toxicité liée au régime est un facteur contributif majeur à la GVHD (14). Par conséquent, les régimes de conditionnement qui causent moins de lésions tissulaires peuvent également entraîner une réduction de la GVHD. Dans la présente étude, l'utilisation de l'alemtuzumab dans le régime de conditionnement peut être un avantage supplémentaire, car cet anticorps provoque une déplétion des lymphocytes T, ainsi, le risque de GVHD peut également être réduit (15). L'objectif global de l'étude est d'améliorer l'indice thérapeutique de la GCSH en diminuant et, si possible, en éliminant le cyclophosphamide en tant que composant du conditionnement pré-transplantation pour les patients atteints de maladies génétiques de la lymphohématopoïèse. L'enquête explorera les risques et les avantages du nouveau régime de conditionnement proposé utilisant une dose réduite de cyclophosphamide et une immunosuppression supplémentaire avec de la fludarabine et de l'alemtuzumab pour prévenir le rejet de greffe et la récurrence de la maladie. Les chercheurs évalueront l'impact de ce régime sur la morbidité et la mortalité liées au conditionnement, et mesureront le succès de la procédure de greffe par la prise de greffe et la survie sans maladie. Si ce régime est en mesure de permettre avec succès la prise de greffe et de réduire la toxicité liée au régime, la prochaine phase de traitement testera une autre désescalade de la dose de cyclophosphamide. Il est prévu qu'il y aura quatre niveaux de dose de cyclophosphamide dans l'étude globale : 1) 105 mg/kg ; 2) 70 mg/kg ; 3) 35 mg/kg ; puis enfin, 4) 0 mg/kg. Cette conception de l'étude a été choisie pour minimiser les risques de l'étude éventuellement associés à la substitution de la fludarabine et de l'alemtuzumab à la CY en tant qu'immunoablation. Le présent protocole représente le niveau 1 dans la conception de l'étude ; un protocole modifié sera préparé avant une nouvelle désescalade de la dose de cyclophosphamide.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Tous les patients atteints d'une maladie lymphohématologique génétique létale ou sublétale (telle que lymphohistiocytose hémaphagocytaire (HLH) / lymphohistiocytose érythrophagocytaire familiale (LEL), syndrome de Hurler, syndrome de Hunter, syndrome de Kostmann, anémie de Blackfan-Diamond, maladie granulomateuse chronique (CGD), aplasie des globules rouges, CID, anémie falciforme, thalassémie, adréno-leucodystrophie, leucodystrophie métachromatique, syndrome de Wiskott-Aldrich, maladie lymphoproliférative liée à l'X (XLD), maladies métaboliques affectant l'hématopoïèse, mais sans s'y limiter), qui sont candidats à une allogreffe pour leur maladie et avoir un frère ou une sœur histocompatible ou un donneur apparenté, âgé de 0 à 21 ans, sera candidat à ce protocole d'étude. Le donneur apparenté approprié est une correspondance de l'antigène leucocytaire humain (HLA) allèle 10/10 ou 9/10 avec le patient. Tous les patients qui ont déjà eu des événements graves menaçant le pronostic vital dus au processus pathologique peuvent être inclus dans l'étude. Les patients doivent avoir une fonction physique et une fonction des organes vitaux adéquates pour tolérer la procédure de transplantation, telle que mesurée par :
- Cardiaque : Fraction de raccourcissement > 26 % ou fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos doit être > 40 %.
- Hépatique : bilirubine, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 3 x la limite supérieure de la normale (selon le laboratoire local) pour l'âge (à l'exception de l'hyperbilirubinémie isolée due au syndrome de Gilbert).
- Rénal : Créatinine sérique < 2x la limite supérieure de la normale pour l'âge ou si la créatinine sérique est élevée au-delà de la plage normale, le patient doit avoir une clairance de la créatinine ou un taux de filtration glomérulaire (DFG) > 50 % de la limite inférieure de la normale pour l'âge.
- Pulmonaire : volume expiratoire forcé (FEV)1, capacité vitale forcée (FVC) et capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée pour Hgb) > 50 % de la valeur prévue. Pour les patients chez qui une oxymétrie de pouls est effectuée, saturation en O2 > 92 %
- Évaluation du statut en fer chez les patients ayant reçu plus de 12 transfusions de globules rouges. Les mesures des taux de ferritine sérique et l'IRM des tissus hépatiques et cardiaques évalueront les réserves de fer. Si une charge élevée en fer est identifiée dans ces organes, une évaluation plus approfondie sera effectuée pour déterminer l'aptitude en tant que receveur de greffe. Si ces études indiquent que la chélation est nécessaire, ce qui suit doit s'appliquer : Que l'hématologue traitant fournisse le type de chélation et le moment précis. L'évaluation de la charge en fer des organes fera partie du bilan HSCT et si une charge élevée en fer est identifiée, l'équipe BMT travaillera avec l'hématologue présent pour élaborer un plan pour le patient.
Critère d'exclusion:
- Indice de performance de Karnofsky < 70 % ou Lansky < 40 % pour les patients de < 16 ans.
- Infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées (en cours de prise de médicaments, mais les symptômes cliniques progressent).
- Séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Hépatite active aiguë.
- Diagnostic de dysfonctionnement des organes cibles qui empêche la capacité de tolérer la procédure de transplantation.
- Les patients avec un diagnostic d'anémie de Fanconi sont exclus.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: Cyclophosphamide Dose niveau 1
Cyclophosphamide administré par voie intraveineuse (IV) à une dose totale de 105 mg/kg, à diviser en trois doses d'une dose de 35 mg/kg par jour, pendant 3 jours au premier niveau. Médicament à administrer en association avec Busulfan, Campath et Fludarabine |
administré par voie IV à la dose totale de 105 mg/kg, à répartir en trois prises d'une dose de 35 mg/kg par jour, pendant 3 jours au premier palier.
Après dix patients, la désescalade commencera si la règle d'arrêt n'est pas respectée.
Autres noms:
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Autre: Dose de cyclophosphamide niveau 2
Cyclophosphamide administré par voie intraveineuse (IV) à une dose totale de 70 mg/kg (divisé en deux doses) administré une fois par jour pendant deux jours en association avec le Busulfan, le Campath et la Fludarabine.
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Le niveau 2 sera de 70 mg/kg en 2 fractionnés administrés une fois par jour pendant 2 jours ;
Autres noms:
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Autre: Niveau de dose de cyclophosphamide 3
Cyclophosphamide administré par voie intraveineuse (IV) à une dose totale de 35 mg/kg en dose unique en association avec Busulfan, Fludarabine et Campath
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Le niveau 3 sera de 35 mg/kg en dose unique.
Autres noms:
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Autre: Niveau de dose de cyclophosphamide 4
Pas de cyclophosphamide administré avec Busulfan, Fludarabine et Campath
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Le niveau 4 sera sans cytoxane.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec greffe de neutrophiles (=/> 500 cellules/uL) et greffe de plaquettes (> 20 000 cellules/uL) à 30 jours
Délai: 30 jours
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Nombre absolu de neutrophiles (ANC) = 500 ; (récupération du nombre de globules blancs - plaquettes auto-entretenues au-dessus de 20 000 par millimètre cube (20 K) - évaluation par étude de chimérisme (STR ou FISH) au jour +30
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30 jours
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Nombre de participants présentant une récidive de la maladie 1 an après la greffe
Délai: 1 an
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évaluer le taux de récidive de la maladie ("rechute tardive") due à la récupération autologue de l'hématopoïèse du receveur un an après la GCSH.
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1 an
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Nombre de participants ayant développé une mucosite sévère, une maladie veino-occlusive (MVO), une toxicité du rein, du foie ou du tractus gastro-intestinal (GI) jusqu'à 1 an après la greffe
Délai: 1 an
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L'évaluation de la toxicité liée au régime de conditionnement a été évaluée et documentée avec une évaluation quotidienne pendant l'hospitalisation et le suivi post-transplantation jusqu'à un an.
Aucun des sujets n'a développé de VOD nécessitant une intervention thérapeutique, une mucosite sévère ou une toxicité rénale, hépatique ou gastro-intestinale.
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1 an
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants qui ont développé une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) tel que déterminé par l'échelle de Glucksberg
Délai: 1 an
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Évaluation clinique quotidienne pendant l'hospitalisation et à chaque visite clinique post-greffe, jusqu'à un an, pour déterminer l'incidence de la maladie aiguë et chronique du greffon contre l'hôte à l'aide de l'échelle de notation de Glucksberg.
La réaction aiguë du greffon contre l'hôte (aGVHD) se développe dans les trois premiers mois après la transplantation et se manifeste par une éruption cutanée, souvent accompagnée d'une hyperbilirubinémie, d'enzymes hépatiques anormales et de symptômes gastro-intestinaux, tels que diarrhée, nausées et vomissements.
Le niveau d'aGVHD est classé de 1 à 4.
GVHD chronique, généralement une complication tardive de la greffe de sang et de moelle osseuse (BMT) caractérisée par des changements cutanés, parfois des changements sclérotiques, avec des contractures articulaires, une anomalie de la fonction hépatique, des symptômes gastro-intestinaux et parfois d'autres atteintes d'organes tels que les yeux, les poumons et la bronchiolite oblitérante (OB ).
La GVHD chronique est classée comme absente, limitée ou étendue.
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1 an
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Nombre de participants sans progression de la maladie ni décès 1 an après la greffe
Délai: 1 an
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L'évaluation de la prise de greffe, de la correction de la maladie, des complications liées à la greffe et de la survie sans événement et de la survie globale des sujets après la greffe a été entreprise par des mesures standard et une évaluation de la maladie avec des tests spécifiques à la maladie.
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1 an
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du système immunitaire
- Maladies lymphatiques
- Troubles immunoprolifératifs
- Maladies de la moelle osseuse
- Maladies hématologiques
- Troubles de la coagulation sanguine, héréditaires
- Troubles hémorragiques
- Maladies génétiques liées à l'X
- Anémie
- Troubles de la coagulation sanguine
- Leucopénie
- Troubles leucocytaires
- Anémie, hémolytique, congénitale
- Anémie, hémolytique
- Hémoglobinopathies
- Anémie hypoplasique congénitale
- Anémie, aplasie
- Syndromes d'insuffisance médullaire congénitale
- Troubles d'insuffisance de la moelle osseuse
- Dysfonctionnement bactéricide des phagocytes
- Maladies d'immunodéficience primaire
- Lymphopénie
- Aplasie des globules rouges, pure
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladie granulomateuse, chronique
- Thalassémie
- Maladies métaboliques
- Troubles lymphoprolifératifs
- Maladies génétiques, innées
- Syndrome de Wiskott-Aldrich
- Anémie, Diamond-Blackfan
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents antirhumatismaux
- Agents antinéoplasiques
- Agents immunosuppresseurs
- Facteurs immunologiques
- Agents antinéoplasiques, alkylants
- Agents d'alkylation
- Agonistes myéloablatifs
- Cyclophosphamide
Autres numéros d'identification d'étude
- CCI-06-00177
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
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