Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Relateret hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) for genetiske sygdomme i blodceller

12. januar 2017 opdateret af: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Protokol for relateret donorhæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) til behandling af symptomatisk genetisk lymfohæmatologiske sygdomme

Mange genetiske sygdomme i lymfohæmatopoietiske celler (såsom seglcelleanæmi, thalassæmi, Diamond-Blackfan anæmi, kombineret immundefekt (CID), Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk granulomatøs sygdom, X-bundet lymfoproliferativ sygdom og subletatopoetiske sygdomme, der påvirker) sygdomme forårsaget af mutationer, der negativt påvirker udviklingen eller funktionen af ​​forskellige typer blodceller. Selvom de er patofysiologisk forskellige, deler disse genetiske sygdomme et lignende klinisk forløb med signifikant progressiv sygelighed, generelt dårlig livskvalitet og endelig død som følge af komplikationer af sygdommen eller dens palliative behandling. Støttende behandling af disse sygdomme omfatter kronisk transfusion, jernkelering og kirurgi (splenektomi eller kolecystektomi) for hæmoglobinopatierne; profylaktiske antibiotika, intravenøse immunoglobulin- og immunmodulatorterapier til immundefekter; og enzymerstatningsinjektioner og diætrestriktioner for nogle af de metaboliske sygdomme. De suboptimale resultater af sådanne støttende plejeforanstaltninger har ført til bestræbelser på at implementere mere aggressive terapeutiske interventioner for at helbrede disse lymfohæmatopoietiske sygdomme. De mest logiske strategier for helbredelse af disse sygdomme har enten været udskiftning af patientens egne hæmatopoietiske stamceller (HSC) med dem, der stammer fra en normal donor allogen knoglemarvstransplantation (BMT) eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), eller at genetisk modificere patientens egne stamceller til at erstatte det defekte gen (genterapi).

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Nærværende undersøgelse skal evaluere deeskalering af cyclophosphamid (CY)-dosis i et innovativt konditioneringsregime med fludarabin og alemtuzumab som yderligere midler for at opnå immunoablation, i kombination med Busulfan (BU) for at opnå myeloablation. Udskiftning af mindst en del af cyclophosphamid-dosen med fludarabin i konditioneringsregimet forventes at opretholde immunsuppression (og derfor engraftment) og samtidig reducere transplantationsrelaterede komplikationer (mucositis, hepatotoksicitet, kardiotoksicitet, pulmonal toksicitet, hæmoragisk blærebetændelse og mucositis, muligvis GVHD), og derved forbedre sygdomsfri overlevelse. Tilsvarende er de potentielle fordele ved alemtuzumab i det foreslåede konditioneringsregime øgede hastigheder af hæmatopoietisk engraftment med mindre toksicitet end observeret med cyclophosphamid, hvilket i sidste ende resulterer i forbedret immunfunktion og forbedret livskvalitet (12,13). Et fludarabin/alemtuzumab-baseret, mindre intensivt konditioneringsregime med tilstrækkelig immunsuppressiv aktivitet kunne tænkes at muliggøre mere vellykket indpodning af stamceller fra beslægtede donorer hos patienter med genetiske lymfehæmatologiske sygdomme samt lavere rater af transplantationsrelateret dødelighed.

Regime-relateret toksicitet menes også at være en væsentlig medvirkende faktor til GVHD (14). Derfor kan konditioneringsregimer, der forårsager mindre vævsskade, også føre til reduceret GVHD. I denne undersøgelse kan brugen af ​​alemtuzumab i konditioneringsregimet være en ekstra fordel, da dette antistof forårsager T-celle-depletering, og dermed kan risikoen for GVHD også være reduceret (15). Det overordnede mål med undersøgelsen er at forbedre det terapeutiske indeks af HSCT ved at reducere og om muligt eliminere cyclophosphamid som en del af præ-transplantationskonditioneringen for patienter med genetiske sygdomme i lymfohæmatopoiesis. Undersøgelsen vil udforske risici og fordele ved det foreslåede nye konditioneringsregime ved hjælp af en reduceret dosis af cyclophosphamid og yderligere immunsuppression med fludarabin og alemtuzumab for at forhindre transplantatafstødning og tilbagefald af sygdom. Efterforskerne vil evaluere dette regimes indvirkning på konditionsrelateret sygelighed og dødelighed og måle succesen af ​​transplantationsproceduren ved engraftment og sygdomsfri overlevelse. Hvis dette regime er i stand til at tillade engraftment og reducere regime-relateret toksicitet, vil den næste fase af behandlingen teste en yderligere dosisdeeskalering for cyclophosphamid. Det forventes, at der vil være fire dosisniveauer af cyclophosphamid i den samlede undersøgelse: 1) 105 mg/kg; 2) 70 mg/kg; 3) 35 mg/kg; og så endelig 4) 0 mg/kg. Dette studiedesign blev valgt for at minimere undersøgelsesrisici, der muligvis er forbundet med substitution af fludarabin og alemtuzumab med CY som immunoblation. Den nuværende protokol repræsenterer niveau 1 i undersøgelsesdesignet; en ændret protokol vil blive udarbejdet forud for yderligere deeskalering af cyclophosphamiddosen.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

20

Fase

  • Fase 2

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

3 måneder og ældre (Barn, Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Alle patienter med dødelig eller subletal genetisk lymfohæmatologisk sygdom (såsom hæmafagocytisk lymfohistiocytose (HLH) / familiær erythrofagocytisk lymfohistiocytose (FEL), Hurlers syndrom, Hunters syndrom, Kostmanns syndrom, Blackfan-Diamond Red Anæmi (D-celleplasma, Chronic, Anæmi, CG). CID, seglcelleanæmi, thalassæmi, adreno-leukodystrofi, metakromatisk leukodystrofi, Wiskott-Aldrich syndrom, X-Linked Lymphoproliferative Disease (XLD), Metaboliske sygdomme, der påvirker hæmatopoiesis, men ikke begrænset til), som er kandidater til allogen sygdom og transplantation for deres har en histokompatibel søskende eller relateret donor i alderen 0 til 21 år, vil være kandidater til denne undersøgelsesprotokol. Den egnede relaterede donor er en 10/10 eller 9/10 allel Human Leukocyte Antigen (HLA) match med patienten. Alle patienter, der tidligere har haft alvorlige livstruende hændelser på grund af sygdomsproces, kan inkluderes i undersøgelsen. Patienter skal have tilstrækkelig fysisk funktion og vital organfunktion til at tolerere transplantationsproceduren målt ved:
  • Hjerte: Forkortende fraktion >26 % eller venstre ventrikel ejektionsfraktion i hvile skal være > 40 %.
  • Lever: Bilirubin, Alanin Aminotransferase (ALT) og Aspartat Aminotransferase (AST) < 3x øvre normalgrænse (i henhold til lokalt laboratorium) for alder (med undtagelse af isoleret hyperbilirubinæmi på grund af Gilberts syndrom).
  • Nyre: Serumkreatinin < 2x øvre normalgrænse for alder, eller hvis serumkreatinin forhøjet ud over normalområdet skal patienten have kreatininclearance eller glomerulær filtrationshastighed (GFR) >50 % nedre normalgrænse for alder.
  • Pulmonal: Forceret ekspiratorisk volumen (FEV)1, Forced Vital Capacity (FVC) og diffuserende lungekapacitet for kulilte (DLCO) (korrigeret for Hgb) > 50 % forudsagt. For patienter, hvor der udføres pulsoximetri, O2-mætning > 92 %
  • Evaluering af jernstatus hos patienter, der har modtaget mere end 12 transfusioner af røde blodlegemer. Målinger af serumferritinniveauer og MRI af lever- og hjertevæv vil evaluere jernlagrene. Hvis der identificeres høj jernbelastning i disse organer, vil der blive foretaget yderligere evaluering for at bestemme egnetheden som transplantationsmodtager. Skulle disse undersøgelser tyde på, at kelation er nødvendig, skal følgende gælde: At den behandlende hæmatolog vil give den specifikke chelationstype og timing. Evaluering af organjernbelastning vil være en del af HSCT-oparbejdningen, og hvis høj jernbelastning er identificeret, vil BMT-teamet arbejde sammen med den tilstedeværende hæmatolog om at udvikle en plan for patienten.

Ekskluderingskriterier:

  • Karnofsky præstationsstatus < 70 % eller Lansky < 40 % for patienter < 16 år.
  • Ukontrollerede bakterielle, virale eller svampeinfektioner (tager i øjeblikket medicin, men kliniske symptomer udvikler sig).
  • Seropositivitet for human immundefektvirus (HIV).
  • Akut aktiv hepatitis.
  • Diagnose af end-organ dysfunktion, der udelukker evnen til at tolerere transplantationsproceduren.
  • Patienter med diagnosen Fanconi Anæmi er udelukket.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Andet: Cyclophosphamid dosis niveau 1

Cyclophosphamid givet intravenøst ​​(IV) i en samlet dosis på 105 mg/kg, opdelt i tre doser af en dosis på 35 mg/kg dagligt i 3 dage på første niveau.

Lægemidlet skal gives i kombination af Busulfan, Campath og Fludarabin
Medicin: Cyclophosphamid dosis niveau 1
givet af IV i en samlet dosis på 105 mg/kg, opdelt i tre doser af én dosis på 35 mg/kg dagligt i 3 dage på første niveau. Efter ti patienter begynder nedtrapningen, hvis stopreglen ikke overholdes.
Andre navne:
  • Cytoxan
Andet: Cyclophosphamid dosis niveau 2
Cyclophosphamid givet intravenøst ​​(IV) i en samlet dosis på 70 mg/kg (delt i to doser) givet én gang dagligt i to dage i kombination med Busulfan, Campath og Fludarabin.
Medicin: Cyclophosphamid dosis niveau 2
Niveau 2 vil være 70 mg/kg i 2 opdelt én gang dagligt i 2 dage;
Andre navne:
  • Cytoxan
Andet: Cyclophosphamid dosis niveau 3
Cyclophosphamid givet intravenøst ​​(IV) med en samlet dosis på 35 mg/kg som engangsdosis i kombination med Busulfan, Fludarabin og Campath
Medicin: Cyclophosphamid dosis niveau 3
Niveau 3 vil være 35 mg/kg som engangsdosis.
Andre navne:
  • Cytoxan
Andet: Cyclophosphamid Dosisniveau 4
Ingen cyclophosphamid givet sammen med Busulfan, Fludarabin og Campath
Medicin: Cyclophosphamid Dosisniveau 4
Niveau 4 vil ikke være nogen cytoxan.
Andre navne:
  • Cytoxan

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med neutrofil-engraftment (=/>500 celler/uL) og blodplade-engraftment (>20K Cell/uL) efter 30 dage
Tidsramme: 30 dage
Absolut neutrofilantal (ANC) =/>500;(gendannelse af hvide blodlegemer - selvvedligeholdelse af blodplader over 20.000 pr. kubikmilimeter (20K) - evaluering ved kimærisk undersøgelse (STR eller FISH) på dag +30
30 dage
Antal deltagere med sygdomstilbagefald 1 år efter transplantation
Tidsramme: 1 år
vurdere frekvensen af ​​sygdomstilbagefald ("sent tilbagefald") på grund af autolog genopretning af recipienthæmatopoiese et år efter HSCT.
1 år
Antal deltagere, der udviklede svær mucositis, veno-okklusiv sygdom (VOD), toksicitet i nyre-, lever- eller mave-tarmkanalen op til 1 år efter transplantation
Tidsramme: 1 år
Vurdering af konditioneringsregimerelateret toksicitet blev evalueret og dokumenteret med daglig vurdering under indlæggelse og post-transplantationsopfølgning op til et år. Ingen af ​​forsøgspersonerne udviklede VOD, der nødvendiggjorde nogen terapeutisk intervention, alvorlig mucositis eller toksicitet i nyre, lever eller mave-tarm.
1 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere, der udviklede graft-versus-host-sygdom (GVHD) som bestemt af Glucksberg-skalaen
Tidsramme: 1 år
Klinisk evaluering på daglig basis under hospitalsindlæggelse og ved hvert klinisk besøg efter transplantation, op til et år, for at bestemme forekomsten af ​​akut og kronisk graft-versus-host-sygdom ved hjælp af Glucksbergs karakterskala. Akut graft-versus-host-sygdom (aGVHD) udvikler sig inden for de første tre måneder efter transplantationen og fremstår som hududslæt, ofte ledsaget af hyperbilirubenæmi, unormale leverenzymer og gastrointestinale symptomer som diarré, kvalme og opkastning. Niveau af aGVHD er graderet fra 1-4. Kronisk GVHD, typisk en sen komplikation af blod- og marvtransplantation (BMT) karakteriseret ved hudforandringer, nogle gange sklerotiske ændringer, med ledkontrakturer, leverfunktionsabnormitet, gastrointestinale symptomer og nogle gange andre organinvolvering såsom øjne, lunger og obliterativ bronchiolitis (OB). ). Kronisk GVHD klassificeres som fraværende, begrænset eller omfattende.
1 år
Antal deltagere, der var sygdomsprogressionsfri og dødsfri 1 år efter transplantation
Tidsramme: 1 år
Evaluering for engraftment, korrektion af sygdommen, transplantationsrelaterede komplikationer og hændelsesfri overlevelse og samlet overlevelse af forsøgspersonerne efter transplantation blev foretaget ved standardmålinger og evaluering af sygdom med sygdomsspecifik test.
1 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Children's Hospital Los Angeles

Samarbejdspartnere

Lucile Packard Children's Hospital

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. februar 2007

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. september 2013

Studieafslutning (Faktiske)

1. februar 2014

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

21. maj 2015

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

29. juli 2015

Først opslået (Skøn)

31. juli 2015

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

27. februar 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

12. januar 2017

Sidst verificeret

1. januar 2017

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • CCI-06-00177

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivelse

Transplantationsdata rapporteres til CIBMTR og er tilgængelige for de andre efterforskere

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Metaboliske sygdomme

Kliniske forsøg med Cyclophosphamid dosis niveau 1

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Morocco

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner