Související transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) pro genetická onemocnění krevních buněk
Protokol pro související transplantaci krvetvorných buněk dárců (HSCT) pro léčbu symptomatických genetických lymfohematologických onemocnění
Přehled studie
Postavení
Podmínky
- Metabolické choroby
- Transplantace kmenových buněk
- Chronické granulomatózní onemocnění
- Transplantace kostní dřeně
- Thalasémie
- Wiskott-Aldrichův syndrom
- Genetická onemocnění
- Transplantace kmenových buněk periferní krve
- Pediatrie
- Diamantová-Blackfanová anémie
- Alogenní transplantace
- Kombinovaná imunodeficience
- X-vázané lymfoproliferativní onemocnění
Detailní popis
Tato studie má vyhodnotit deeskalaci dávky cyklofosfamidu (CY) v inovativním přípravném režimu s fludarabinem a alemtuzumabem jako dalšími látkami k dosažení imunoablace, v kombinaci s busulfanem (BU) k dosažení myeloablace. Očekává se, že nahrazení alespoň části dávky cyklofosfamidu fludarabinem v přípravném režimu udrží imunosupresi (a tedy engraftment) a zároveň sníží komplikace související s transplantací (mukositida, hepatotoxicita, kardiotoxicita, plicní toxicita, hemoragická cystitida, mukositida a možná GVHD), čímž se zlepší míra přežití bez onemocnění. Podobně potenciálním přínosem alemtuzumabu v navrhovaném přípravném režimu je zvýšená míra přihojení krvetvorby s menší toxicitou než ta, která byla pozorována u cyklofosfamidu, což nakonec vede ke zlepšení imunitní funkce a zlepšení kvality života (12,13). Méně intenzivní přípravný režim na bázi fludarabinu/alemtuzumabu s adekvátní imunosupresivní aktivitou by mohl případně umožnit úspěšnější přihojení kmenových buněk od příbuzných dárců u pacientů s genetickým lymfohematologickým onemocněním, jakož i nižší míru mortality související s transplantací.
Toxicita související s režimem je také považována za hlavní faktor přispívající ke GVHD (14). Proto kondicionační režimy, které způsobují menší poškození tkáně, mohou také vést ke snížení GVHD. V této studii může být použití alemtuzumabu v přípravném režimu dalším přínosem, protože tato protilátka způsobuje depleci T-buněk, a tak může být také sníženo riziko GVHD (15). Celkovým cílem studie je zlepšit terapeutický index HSCT snížením a pokud možno eliminací cyklofosfamidu jako složky předtransplantační přípravy u pacientů s genetickým onemocněním lymfohematopoézy. Výzkum prozkoumá rizika a přínosy navrhovaného nového kondičního režimu s použitím snížené dávky cyklofosfamidu a další imunosuprese fludarabinem a alemtuzumabem k prevenci rejekce štěpu a recidivy onemocnění. Vyšetřovatelé vyhodnotí dopad tohoto režimu na morbiditu a mortalitu související s kondicionováním a změří úspěšnost transplantačního postupu přihojením štěpu a přežitím bez onemocnění. Pokud je tento režim schopen úspěšně umožnit přihojení a snížit toxicitu související s režimem, bude další fáze léčby testovat další snížení dávky cyklofosfamidu. Předpokládá se, že v celkové studii budou čtyři úrovně dávek cyklofosfamidu: 1) 105 mg/kg; 2) 70 mg/kg; 3) 35 mg/kg; a pak konečně 4) 0 mg/kg. Tento design studie byl zvolen tak, aby se minimalizovala rizika studie možná spojená se substitucí fludarabinu a alemtuzumabu za CY jako imunoablaci. Tento protokol představuje úroveň 1 v návrhu studie; před dalším snižováním dávky cyklofosfamidu bude připraven upravený protokol.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Všichni pacienti s letálním nebo subletálním genetickým lymfohematologickým onemocněním (jako je hemafagocytární lymfohistiocytóza (HLH) / familiární erytrofagocytární lymfocytóza (FEL), Hurlerův syndrom, Hunterův syndrom, Kostmannův syndrom, Blackfan-Diamondová anémie, chronická červená granulomatóza (CGD) CID, srpkovitá anémie, talasémie, adreno-leukodystrofie, metachromatická leukodystrofie, Wiskott-Aldrichův syndrom, X-vázaná lymfoproliferativní nemoc (XLD), metabolická onemocnění ovlivňující hematopoézu, ale bez omezení na ně), kteří jsou kandidáty na alogenní a transplantaci pro jejich onemocnění mít histokompatibilního sourozence nebo příbuzného dárce ve věku 0 až 21 let, budou kandidáty pro tento protokol studie. Vhodným příbuzným dárcem je 10/10 nebo 9/10 alela lidského leukocytárního antigenu (HLA) shoda s pacientem. Do studie mohou být zařazeni všichni pacienti, kteří dříve měli závažné život ohrožující příhody v důsledku chorobného procesu. Pacienti musí mít adekvátní fyzické funkce a funkce vitálních orgánů, aby tolerovali transplantační postup, jak se měří:
- Srdeční: Zkrácení frakce >26 % nebo ejekční frakce levé komory v klidu musí být > 40 %.
- Jaterní: Bilirubin, alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 3x horní hranice normy (podle místní laboratoře) pro věk (s výjimkou izolované hyperbilirubinémie způsobené Gilbertovým syndromem).
- Renální: Sérový kreatinin < 2x horní hranice normálu pro věk nebo pokud je sérový kreatinin zvýšený nad normální rozmezí, pacient musí mít clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace (GFR) > 50 % spodní hranice normálu pro věk.
- Plicní: Objem usilovného výdechu (FEV)1, Forced Vital Capacity (FVC) a Difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) (korigovaný na Hgb) > 50 % předpovězeno. U pacientů, u kterých se provádí pulzní oxymetrie, je saturace O2 > 92 %
- Hodnocení stavu železa u pacientů, kteří dostali více než 12 transfuzí červených krvinek. Zásoby železa vyhodnotí měření sérových hladin feritinu a MRI jaterní a srdeční tkáně. Pokud je v těchto orgánech identifikována vysoká zátěž železem, bude provedeno další hodnocení, aby se určila vhodnost jako příjemce transplantátu. Pokud tyto studie naznačují, že je chelace nezbytná, mělo by platit následující: Že ošetřující hematolog poskytne konkrétní typ chelace a načasování. Hodnocení orgánové zátěže železem bude součástí HSCT zpracování, a pokud bude identifikována vysoká zátěž železem, bude tým BMT spolupracovat s hematologem na vypracování plánu pro pacienta.
Kritéria vyloučení:
- Karnofského výkonnostní stav < 70 % nebo Lansky < 40 % u pacientů < 16 let.
- Nekontrolované bakteriální, virové nebo plísňové infekce (v současné době užíváte léky, ale klinické příznaky progredují).
- Séropozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV).
- Akutní aktivní hepatitida.
- Diagnostika dysfunkce koncových orgánů, která vylučuje schopnost tolerovat transplantační postup.
- Pacienti s diagnózou Fanconiho anémie jsou vyloučeni.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Jiný: Úroveň dávky cyklofosfamidu 1
Cyklofosfamid podávaný intravenózně (IV) v celkové dávce 105 mg/kg, která má být rozdělena do tří dávek po jedné dávce 35 mg/kg denně po dobu 3 dnů na první úrovni. Lék podávaný v kombinaci busulfanu, Campathu a fludarabinu |
podávaná IV v celkové dávce 105 mg/kg, která má být rozdělena do tří dávek po jedné dávce 35 mg/kg denně po dobu 3 dnů na první úrovni.
Po deseti pacientech začne deeskalace, pokud není splněno pravidlo zastavení.
Ostatní jména:
|
|
Jiný: Úroveň 2 dávky cyklofosfamidu
Cyklofosfamid podávaný intravenózně (IV) v celkové dávce 70 mg/kg (rozděleno do dvou dávek) podávaný jednou denně po dobu dvou dnů v kombinaci s Busulfanem, Campathem a Fludarabinem.
|
Úroveň 2 bude 70 mg/kg ve 2 rozděleně podávaná jednou denně po dobu 2 dnů;
Ostatní jména:
|
|
Jiný: Úroveň dávky cyklofosfamidu 3
Cyklofosfamid podávaný intravenózně (IV) v celkové dávce 35 mg/kg jako jednorázová dávka v kombinaci s Busulfanem, Fludarabinem a Campathem
|
Úroveň 3 bude 35 mg/kg jako jednorázová dávka.
Ostatní jména:
|
|
Jiný: Úroveň dávky cyklofosfamidu 4
S Busulfanem, Fludarabinem a Campathem se nepodává žádný cyklofosfamid
|
Úroveň 4 nebude žádný cytoxan.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s přihojením neutrofilů (=/>500 buněk/ul) a přihojením krevních destiček (>20 000 buněk/ul) po 30 dnech
Časové okno: 30 dní
|
Absolutní počet neutrofilů (ANC) =/> 500; (obnovení počtu bílých krvinek – samoobslužný počet krevních destiček nad 20 000 na krychlový milimetr (20 000) – vyhodnocení pomocí studie chimerismu (STR nebo FISH) v den +30
|
30 dní
|
|
Počet účastníků s recidivou onemocnění 1 rok po transplantaci
Časové okno: 1 rok
|
posoudit míru recidivy onemocnění („pozdní relaps“) v důsledku autologní obnovy hematopoézy příjemce jeden rok po HSCT.
|
1 rok
|
|
Počet účastníků, u kterých se vyvinula těžká mukozitida, venookluzivní onemocnění (VOD), toxicita ledvin, jater nebo gastrointestinálního traktu (GI) do 1 roku po transplantaci
Časové okno: 1 rok
|
Hodnocení toxicity související s přípravným režimem bylo hodnoceno a dokumentováno denním hodnocením během hospitalizace a potransplantačního sledování až po dobu jednoho roku.
U žádného ze subjektů se nevyvinula VOD vyžadující jakýkoli terapeutický zásah, závažná mukositida nebo toxicita ledvin, jater nebo gastrointestinálního traktu.
|
1 rok
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků, u kterých se vyvinula choroba štěpu proti hostiteli (GVHD) podle Glucksbergovy škály
Časové okno: 1 rok
|
Klinické hodnocení na denní bázi během hospitalizace a při každé klinické návštěvě po transplantaci, po dobu až jednoho roku, za účelem stanovení incidence akutního a chronického onemocnění štěpu proti hostiteli pomocí Glucksbergovy stupnice.
Akutní reakce štěpu proti hostiteli (aGVHD) se vyvíjí během prvních tří měsíců po transplantaci a projevuje se jako kožní vyrážka, často doprovázená hyperbilirubémií, abnormálními jaterními enzymy a gastrointestinálními příznaky, jako je průjem, nauzea a zvracení.
Úroveň aGVHD je hodnocena 1-4.
Chronická GVHD, typicky pozdní komplikace transplantace krve a dřeně (BMT) charakterizovaná kožními změnami, někdy sklerotickými změnami, s kontrakturami kloubů, abnormalitou jaterních funkcí, gastrointestinálními symptomy a někdy postižením dalších orgánů, jako jsou oči, plíce a obliterativní bronchiolitida (OB ).
Chronická GVHD je hodnocena jako chybějící, omezená nebo rozsáhlá.
|
1 rok
|
|
Počet účastníků, kteří byli bez progrese onemocnění a bez úmrtí 1 rok po transplantaci
Časové okno: 1 rok
|
Hodnocení přihojení, korekce onemocnění, komplikací souvisejících s transplantací a přežití bez příhody a celkového přežití subjektů po transplantaci bylo prováděno standardními měřeními a hodnocením onemocnění pomocí testování specifických pro onemocnění.
|
1 rok
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Onemocnění imunitního systému
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Nemoci kostní dřeně
- Hematologická onemocnění
- Poruchy srážení krve, dědičné
- Hemoragické poruchy
- Genetická onemocnění, vázaná na X
- Anémie
- Poruchy srážení krve
- Leukopenie
- Poruchy leukocytů
- Anémie, hemolytická, vrozená
- Anémie, hemolytika
- Hemoglobinopatie
- Anémie, hypoplastická, vrozená
- Anémie, Aplastic
- Vrozené syndromy selhání kostní dřeně
- Poruchy selhání kostní dřeně
- Baktericidní dysfunkce fagocytů
- Primární imunodeficitní onemocnění
- Lymfopenie
- Aplazie červených krvinek, čistá
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Granulomatózní onemocnění, chronické
- Thalasémie
- Metabolické choroby
- Lymfoproliferativní poruchy
- Genetické choroby, vrozené
- Wiskott-Aldrichův syndrom
- Anémie, Diamond-Blackfan
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Alkylační
- Alkylační činidla
- Myeloablativní agonisté
- Cyklofosfamid
Další identifikační čísla studie
- CCI-06-00177
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Úroveň dávky cyklofosfamidu 1
-
Hallym University Medical CenterSanofi; Asan Medical CenterDokončenoNovotvary žaludkuKorejská republika