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혈액 세포의 유전 질환에 대한 관련 조혈 줄기 세포 이식(HSCT)

2017년 1월 12일 업데이트: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

증후성 유전 림프혈액 질환 치료를 위한 관련 공여자 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 프로토콜

림프조혈모세포의 많은 유전 질환(겸상적혈구빈혈, 지중해빈혈, 다이아몬드-블랙팬 빈혈, 복합 면역 결핍증(CID), 비스코트-알드리치 증후군, 만성 육아종성 질환, X-연관 림프증식성 질환 및 조혈에 영향을 미치는 대사 질환 등)은 치명적입니다. 다른 유형의 혈액 세포의 발달 또는 기능에 악영향을 미치는 돌연변이로 인해 발생하는 질병. 병태생리학적으로 다양하지만 이러한 유전 질환은 상당한 진행성 이환율, 전반적인 삶의 질 저하, 질병의 합병증 또는 완화 치료로 인한 궁극적인 사망이라는 유사한 임상 과정을 공유합니다. 이러한 질병에 대한 지지 요법에는 만성 수혈, 철 킬레이트화, 혈색소병증에 대한 수술(비장 절제술 또는 담낭 절제술)이 포함됩니다. 예방적 항생제, 정맥내 면역글로불린, 면역결핍에 대한 면역조절 요법; 일부 대사 질환에 대한 효소 대체 주사 및 식이 제한. 그러한 지지 치료 조치의 차선책 결과는 이러한 림프조혈병 질환을 치료하기 위해 보다 공격적인 치료 개입을 구현하려는 노력으로 이어졌습니다. 이러한 질병을 치료하기 위한 가장 논리적인 전략은 환자 자신의 조혈모세포(HSC)를 정상적인 공여자 동종이계 골수이식(BMT) 또는 조혈모세포이식(HSCT)에서 파생된 세포로 교체하거나 유전적으로 변형하는 것입니다. 결함이 있는 유전자를 대체할 환자 자신의 줄기 세포(유전자 요법).

연구 개요

상태

종료됨

정황

개입 / 치료

상세 설명

본 연구는 골수 절제를 달성하기 위해 부설판(BU)과 병용하여 면역 절제를 달성하기 위한 추가 제제로서 플루다라빈 및 알렘투주맙을 사용하는 혁신적인 컨디셔닝 요법에서 사이클로포스파미드(CY) 용량의 단계적 축소를 평가하는 것입니다. 컨디셔닝 요법에서 플루다라빈에 의한 시클로포스파미드 용량의 적어도 일부의 대체는 이식 관련 합병증(점막염, 간독성, 심장독성, 폐독성, 출혈성 방광염, 점막염 및 가능한 GVHD), 무병 생존율을 향상시킵니다. 유사하게, 제안된 컨디셔닝 요법에서 alemtuzumab의 잠재적인 이점은 시클로포스파미드에서 관찰된 것보다 더 적은 독성으로 조혈 생착률을 증가시켜 궁극적으로 면역 기능을 개선하고 삶의 질을 향상시키는 것입니다(12,13). 플루다라빈/알렘투주맙 기반의 적절한 면역억제 활성을 가진 덜 집중적인 컨디셔닝 요법은 이식 관련 사망률을 낮출 뿐만 아니라 유전성 림프혈액 질환 환자의 관련 기증자로부터 줄기 세포를 보다 성공적으로 이식할 수 있습니다.

요법 관련 독성은 또한 GVHD의 주요 기여 요인으로 여겨집니다(14). 따라서 조직 손상을 덜 유발하는 컨디셔닝 요법도 GVHD 감소로 이어질 수 있습니다. 현재 연구에서 컨디셔닝 요법에 alemtuzumab을 사용하는 것이 추가적인 이점이 될 수 있는데, 이 항체가 T 세포 고갈을 유발하여 GVHD의 위험도 감소할 수 있기 때문입니다(15). 이 연구의 전반적인 목표는 림프조혈병 유전병 환자를 위한 이식 전 조건화의 구성 요소로서 사이클로포스파미드를 감소시키고 가능하면 제거함으로써 조혈모세포이식의 치료 지수를 향상시키는 것입니다. 이 조사는 이식 거부 및 질병 재발을 방지하기 위해 감소된 용량의 시클로포스파미드와 플루다라빈 및 알렘투주맙을 사용한 추가 면역억제를 사용하여 제안된 새로운 컨디셔닝 요법의 위험과 이점을 조사할 것입니다. 조사관은 컨디셔닝 관련 이환율 및 사망률에 대한 이 요법의 영향을 평가하고 생착 및 무병 생존에 의한 이식 절차의 성공을 측정할 것입니다. 이 요법이 성공적으로 생착을 허용하고 요법 관련 독성을 감소시킬 수 있다면, 치료의 다음 단계에서는 사이클로포스파마이드에 대한 추가 용량 감소를 테스트할 것입니다. 전체 연구에서 4가지 용량 수준의 사이클로포스파미드가 있을 것으로 예상됩니다: 1) 105 mg/kg; 2) 70mg/kg; 3) 35mg/kg; 그리고 마지막으로 4) 0 mg/kg. 이 연구 설계는 면역 절제로서 CY에 대한 플루다라빈 및 알렘투주맙의 대체와 관련될 수 있는 연구 위험을 최소화하기 위해 선택되었습니다. 본 프로토콜은 연구 설계에서 레벨 1을 나타냅니다. 수정된 프로토콜은 시클로포스파미드 용량을 추가로 줄이기 전에 준비됩니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

20

단계

  • 2 단계

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

3개월 이상 (어린이, 성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  • 치명적이거나 치사에 가까운 유전성 림프혈액 질환(예: 혈구식세포 림프조직구증(HLH)/가족성 적혈구식세포 림프조직구증(FEL), 헐러 증후군, 헌터 증후군, 코스트만 증후군, 블랙판-다이아몬드 빈혈, 만성 육아종성 질환(CGD), 적혈구 무형성증, CID, 겸상적혈구빈혈, 지중해빈혈, 부신백질이영양증, 이색성백질이영양증, 비스코트-알드리치 증후군, X-연관 림프증식성 질환(XLD), 조혈에 영향을 미치지만 이에 국한되지 않는 대사 질환) 0세에서 21세 사이의 조직 적합 형제자매 또는 관련 기증자가 이 연구 프로토콜의 후보가 될 것입니다. 적합한 관련 기증자는 환자와 일치하는 10/10 또는 9/10 대립유전자 인간 백혈구 항원(HLA)입니다. 이전에 질병 진행으로 인해 심각한 생명을 위협하는 사건이 있었던 모든 환자가 연구에 포함될 수 있습니다. 환자는 이식 절차를 견딜 수 있는 적절한 신체 기능과 중요한 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.
  • 심장: 단축률 >26% 또는 휴식 시 좌심실 박출률 > 40%여야 합니다.
  • 간: 빌리루빈, ALT(Alanine Aminotransferase) 및 AST(Aspartate Aminotransferase) < 연령별 정상 상한치(현지 실험실 기준)의 3배 미만(길버트 증후군으로 인한 고립성 고빌리루빈혈증 제외).
  • 신장: 혈청 크레아티닌 < 연령에 대한 정상 상한치의 2배 또는 혈청 크레아티닌이 정상 범위를 넘어 상승한 경우 환자는 연령에 대한 정상 하한치의 50% 이상의 크레아티닌 청소율 또는 사구체 여과율(GFR)을 가져야 합니다.
  • 폐: 강제 호기량(FEV)1, 강제 폐활량(FVC) 및 일산화탄소 확산 폐 용량(Hgb로 보정됨) > 50% 예측. 맥박 산소 측정을 수행하는 환자의 경우 O2 포화도 > 92%
  • 12회 이상의 적혈구 수혈을 받은 환자의 철분 상태 평가. 혈청 페리틴 수치와 간 및 심장 조직의 MRI 측정으로 철 저장량을 평가합니다. 이 기관에서 높은 철 부하가 확인되면 이식 수용자로서의 적합성을 결정하기 위해 추가 평가가 수행됩니다. 이러한 연구에서 킬레이션이 필요하다고 나타내면 다음을 적용해야 합니다. 장기 철분 부하 평가는 HSCT 정밀 검사의 일부이며 높은 철 부하가 확인되면 BMT 팀은 환자를 위한 계획을 개발하는 데 참석하는 혈액 전문의와 협력합니다.

제외 기준:

  • 16세 미만 환자의 경우 Karnofsky 수행 상태 < 70% 또는 Lansky < 40%.
  • 통제되지 않은 세균, 바이러스 또는 진균 감염(현재 약물을 복용하고 있지만 임상 증상이 진행됨).
  • 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 혈청양성.
  • 급성 활동성 간염.
  • 이식 절차를 견디는 능력을 배제하는 말단 기관 기능 장애의 진단.
  • Fanconi 빈혈 진단을 받은 환자는 제외됩니다.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위화되지 않음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
다른: 사이클로포스파미드 용량 수준 1

사이클로포스파미드는 총 용량 105mg/kg으로 정맥 주사(IV)로 제공되며, 첫 번째 수준에서 3일 동안 하루에 35mg/kg 용량을 1회씩 3회 용량으로 나눕니다.

Busulfan, Campath 및 Fludarabine과 함께 투여되는 약물
의약품: 사이클로포스파미드 용량 수준 1
첫 번째 수준에서 3일 동안 하루에 1회 35mg/kg 용량의 3회 용량으로 나누어 총 105mg/kg의 용량으로 IV로 제공됩니다. 환자 10명 이후 중지 규칙이 충족되지 않으면 단계적 축소가 시작됩니다.
다른 이름들:
  • 사이톡산
다른: 사이클로포스파미드 용량 수준 2
시클로포스파미드는 부설판, 캄파스 및 플루다라빈과 함께 2일 동안 1일 1회 총 용량 70mg/kg(2회 용량으로 나누어)의 정맥 주사(IV)로 제공됩니다.
의약품: 사이클로포스파미드 용량 수준 2
레벨 2는 2일 동안 1일 1회 70mg/kg을 2회로 나누어 투여합니다.
다른 이름들:
  • 사이톡산
다른: 사이클로포스파마이드 용량 수준 3
시클로포스파미드는 부설판, 플루다라빈 및 캄파스와 함께 1회 용량으로 총 용량 35mg/kg의 정맥(IV)으로 투여됩니다.
의약품: 사이클로포스파마이드 용량 수준 3
레벨 3은 1회 투여량으로 35mg/kg입니다.
다른 이름들:
  • 사이톡산
다른: 사이클로포스파미드 용량 수준 4
Busulfan, Fludarabine 및 Campath와 함께 제공된 시클로포스파미드 없음
의약품: 사이클로포스파미드 용량 수준 4
레벨 4는 사이톡산이 없을 것입니다.
다른 이름들:
  • 사이톡산

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
30일에 호중구 생착(=/>500 세포/uL) 및 혈소판 생착(>20K 세포/uL)이 있는 참가자 수
기간: 30 일
절대 호중구 수(ANC) =/>500;(백혈구 수의 회복 - 세제곱 밀리미터(20K)당 20,000 이상의 자체 유지 혈소판 - +30일에 키메라 연구(STR 또는 FISH)에 의한 평가
30 일
이식 후 1년에 질병이 재발한 참여자 수
기간: 일년
HSCT 후 1년에 수혜자 조혈의 자가 회복으로 인한 질병 재발률("후기 재발")을 평가합니다.
일년
이식 후 최대 1년까지 중증 점막염, VOD(Veno-occlusive Disease), 신장, 간 또는 위장관(GI) 기관의 독성이 발생한 참가자 수
기간: 일년
컨디셔닝 요법 관련 독성의 평가를 평가하고 입원 기간 동안 매일 평가하고 이식 후 최대 1년 동안 추적 조사하여 문서화했습니다. 어떤 대상도 치료 개입, 심각한 점막염 또는 신장, 간 또는 위장관의 독성을 필요로 하는 VOD를 개발하지 않았습니다.
일년

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
Glucksberg 척도로 결정된 이식편대숙주병(GVHD)이 발생한 참가자 수
기간: 1년
Glucksberg 등급 척도를 사용하여 급성 및 만성 이식편대숙주병의 발병률을 결정하기 위해 최대 1년까지 입원 중 및 각 이식 후 임상 방문 시 매일 임상 평가. 급성 이식편대숙주병(acutegraft-versus-host disease, aGVHD)은 이식 후 첫 3개월 이내에 발생하며 피부 발진으로 나타나며 종종 설사, 메스꺼움 및 구토와 같은 고빌리루벤혈증, 비정상적인 간 효소 및 위장관 증상을 동반합니다. aGVHD의 수준은 1-4로 등급이 매겨집니다. 만성 GVHD, 일반적으로 피부 변화, 때로는 경화성 변화, 관절 구축, 간 기능 이상, 위장관 증상 및 때로는 눈, 폐 및 폐쇄 세기관지염(OB ). 만성 GVHD는 부재, 제한 또는 광범위로 등급이 매겨집니다.
1년
이식 후 1년 동안 질병 진행 및 사망이 없었던 참가자 수
기간: 1년
생착, 질병 교정, 이식 관련 합병증 및 이식 후 피험자의 무사고 생존 및 전체 생존에 대한 평가는 표준 측정 및 질병 특이적 검사를 통한 질병 평가에 의해 수행되었습니다.
1년

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Children's Hospital Los Angeles

협력자

Lucile Packard Children's Hospital

수사관

  • 수석 연구원: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2007년 2월 1일

기본 완료 (실제)

2013년 9월 1일

연구 완료 (실제)

2014년 2월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2015년 5월 21일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2015년 7월 29일

처음 게시됨 (추정)

2015년 7월 31일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2017년 2월 27일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2017년 1월 12일

마지막으로 확인됨

2017년 1월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • CCI-06-00177

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

예

IPD 계획 설명

이식 데이터는 CIBMTR에 보고되며 다른 연구자가 사용할 수 있습니다.

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

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