Gerelateerde hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor genetische ziekten van bloedcellen

De huidige studie is bedoeld om de-escalatie van de dosis cyclofosfamide (CY) te evalueren in een innovatief conditioneringsregime met fludarabine en alemtuzumab als aanvullende middelen om immunoablatie te bereiken, in combinatie met Busulfan (BU) om myeloablatie te bereiken. Vervanging van ten minste een deel van de dosis cyclofosfamide door fludarabine in het voorbereidende regime zal naar verwachting de immunosuppressie (en dus de implantatie) in stand houden en tegelijkertijd de transplantatiegerelateerde complicaties (mucositis, hepatotoxiciteit, cardiotoxiciteit, pulmonale toxiciteit, hemorragische cystitis, mucositis en mogelijk GVHD), waardoor de ziektevrije overlevingskansen worden verbeterd. Evenzo zijn de potentiële voordelen van alemtuzumab in het voorgestelde conditioneringsregime een verhoogde mate van hematopoëtische enting met minder toxiciteit dan waargenomen met cyclofosfamide, wat uiteindelijk resulteert in een verbeterde immuunfunctie en verbeterde kwaliteit van leven (12,13). Een op fludarabine/alemtuzumab gebaseerd, minder intensief conditioneringsregime met adequate immunosuppressieve activiteit zou mogelijk een meer succesvolle transplantatie van stamcellen van verwante donoren bij patiënten met genetische lymfohematologische ziekten mogelijk kunnen maken, evenals lagere transplantatiegerelateerde mortaliteit.

Aan het regime gerelateerde toxiciteit wordt ook verondersteld een belangrijke factor te zijn die bijdraagt ​​aan GVHD (14). Daarom kunnen conditioneringsregimes die minder weefselbeschadiging veroorzaken ook leiden tot verminderde GVHD. In de huidige studie kan het gebruik van alemtuzumab in het conditioneringsregime een bijkomend voordeel zijn, aangezien dit antilichaam T-celdepletie veroorzaakt, waardoor het risico op GVHD mogelijk ook wordt verminderd (15). Het algemene doel van de studie is om de therapeutische index van HSCT te verbeteren door cyclofosfamide te verminderen en, indien mogelijk, te elimineren als onderdeel van de pre-transplantatieconditionering voor patiënten met genetische ziekten van lymfohematopoëse. Het onderzoek zal de risico's en voordelen onderzoeken van het voorgestelde nieuwe conditioneringsregime met een verlaagde dosis cyclofosfamide en aanvullende immunosuppressie met fludarabine en alemtuzumab om afstoting van het transplantaat en herhaling van de ziekte te voorkomen. De onderzoekers zullen de impact van dit regime op conditioneringsgerelateerde morbiditeit en mortaliteit evalueren en het succes van de transplantatieprocedure meten aan de hand van implantatie en ziektevrije overleving. Als dit regime in staat is om met succes implantatie mogelijk te maken en regime-gerelateerde toxiciteit te verminderen, zal de volgende fase van de behandeling een verdere de-escalatie van de dosis voor cyclofosfamide testen. Er wordt verwacht dat er in het totale onderzoek vier dosisniveaus van cyclofosfamide zullen zijn: 1) 105 mg/kg; 2) 70 mg/kg; 3) 35 mg/kg; en dan tenslotte, 4) 0 mg/kg. Deze onderzoeksopzet is gekozen om de studierisico's te minimaliseren die mogelijk verband houden met de vervanging van CY door fludarabine en alemtuzumab als immunoablatie. Het huidige protocol vertegenwoordigt niveau 1 in het onderzoeksontwerp; voorafgaand aan verdere de-escalatie van de dosis cyclofosfamide zal een aangepast protocol worden opgesteld.