Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Relatert hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) for genetiske sykdommer i blodceller

12. januar 2017 oppdatert av: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Protokoll for beslektet donor hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) for behandling av symptomatiske genetiske lymfohematologiske sykdommer

Mange genetiske sykdommer i lymfohematopoietiske celler (som sigdcelleanemi, talassemi, Diamond-Blackfan-anemi, Combined Immune Deficiency (CID), Wiskott-Aldrich syndrom, kronisk granulomatøs sykdom, X-koblet lymfoproliferativ sykdom, og subletatopoetiske sykdommer som påvirker) sykdommer forårsaket av mutasjoner som påvirker utviklingen eller funksjonen til forskjellige typer blodceller negativt. Selv om de er patofysiologisk forskjellige, deler disse genetiske sykdommene et lignende klinisk forløp med betydelig progressiv sykelighet, generell dårlig livskvalitet og endelig død fra komplikasjoner av sykdommen eller dens palliative behandling. Støttende behandling for disse sykdommene inkluderer kronisk transfusjon, jernkelering og kirurgi (splenektomi eller kolecystektomi) for hemoglobinopatiene; profylaktiske antibiotika, intravenøs immunoglobulin og immunmodulatorbehandlinger for immunsviktene; og enzymerstatningsinjeksjoner og diettrestriksjoner for noen av de metabolske sykdommene. De suboptimale resultatene av slike støttende omsorgstiltak har ført til forsøk på å implementere mer aggressive terapeutiske intervensjoner for å kurere disse lymfohematopoietiske sykdommene. De mest logiske strategiene for å kurere disse sykdommene har enten vært å erstatte pasientens egne hematopoietiske stamceller (HSC) med de som stammer fra en normal donor allogen benmargstransplantasjon (BMT) eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT), eller å genetisk modifisere pasientens egne stamceller for å erstatte det defekte genet (genterapi).

Studieoversikt

Status

Avsluttet

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Denne studien skal evaluere deeskalering av cyklofosfamiddosen (CY) i et innovativt kondisjoneringsregime med fludarabin og alemtuzumab som tilleggsmidler for å oppnå immunoablasjon, i kombinasjon med Busulfan (BU) for å oppnå myeloablasjon. Erstatning av minst en del av cyklofosfamiddosen med fludarabin i kondisjoneringsregimet vil forventes å opprettholde immunsuppresjon (og derfor engraftment) samtidig som det reduserer transplantasjonsrelaterte komplikasjoner (mukositt, levertoksisitet, kardiotoksisitet, lungetoksisitet, hemorragisk blærebetennelse, og mukositt, muligens GVHD), og forbedrer dermed sykdomsfrie overlevelsesrater. På samme måte er de potensielle fordelene med alemtuzumab i det foreslåtte kondisjoneringsregimet økte forekomster av hematopoetisk engraftment med mindre toksisitet enn det som er observert med cyklofosfamid, noe som til slutt resulterer i forbedret immunfunksjon og økt livskvalitet (12,13). Et fludarabin/alemtuzumab-basert, mindre intensivt kondisjoneringsregime med tilstrekkelig immunsuppressiv aktivitet kan tenkes å tillate mer vellykket innpodning av stamceller fra beslektede donorer hos pasienter med genetiske lymfehematologiske sykdommer, samt lavere rater av transplantasjonsrelatert dødelighet.

Regimelatert toksisitet antas også å være en viktig medvirkende faktor til GVHD (14). Derfor kan kondisjoneringsregimer som forårsaker mindre vevsskade også føre til redusert GVHD. I denne studien kan bruk av alemtuzumab i kondisjoneringsregimet være en ekstra fordel, da dette antistoffet forårsaker uttømming av T-celler, og dermed kan risikoen for GVHD også reduseres (15). Det overordnede målet med studien er å forbedre den terapeutiske indeksen til HSCT ved å redusere og, om mulig, eliminere cyklofosfamid som en del av pre-transplantasjonskondisjoneringen for pasienter med genetiske sykdommer av lymfohematopoiesis. Undersøkelsen vil undersøke risikoene og fordelene ved det foreslåtte nye kondisjoneringsregimet ved å bruke en redusert dose cyklofosfamid og ytterligere immunsuppresjon med fludarabin og alemtuzumab for å forhindre avstøting av transplantat og tilbakefall av sykdom. Etterforskerne vil evaluere dette regimets innvirkning på kondisjonsrelatert sykelighet og dødelighet, og måle suksessen til transplantasjonsprosedyren ved engraftment og sykdomsfri overlevelse. Hvis dette regimet er i stand til å tillate engraftment og redusere regime-relatert toksisitet, vil neste fase av behandlingen teste en ytterligere dosedeeskalering for cyklofosfamid. Det er forventet at det vil være fire dosenivåer av cyklofosfamid i den samlede studien: 1) 105 mg/kg; 2) 70 mg/kg; 3) 35 mg/kg; og så til slutt, 4) 0 mg/kg. Denne studiedesignen ble valgt for å minimere studierisikoen som muligens er forbundet med substitusjon av fludarabin og alemtuzumab med CY som immunoblasjon. Den nåværende protokollen representerer nivå 1 i studiedesignet; en endret protokoll vil bli utarbeidet før ytterligere deeskalering av cyklofosfamiddosen.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

20

Fase

  • Fase 2

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

3 måneder og eldre (Barn, Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Alle pasienter med dødelig eller subletal genetisk lymfohematologisk sykdom (som hemafagocytisk lymfohistiocytose (HLH) / familiær erytrofagocytisk lymfohistiocytose (FEL), Hurlers syndrom, Hunters syndrom, Kostmanns syndrom, Blackfan-Diamond Red Anemia (Dronic A Cellplasia, Chronic A Cellplasia) CID, sigdcelleanemi, thalassemi, adreno-leukodystrofi, metakromatisk leukodystrofi, Wiskott-Aldrich syndrom, X-Linked Lymphoproliferative Disease (XLD), Metabolske sykdommer som påvirker hematopoiesis, men ikke begrenset til), som er kandidater for allogen sykdom og transplantasjon for sin allogene sykdom og transplantasjon. har en histokompatibel søsken eller relatert donor, i alderen 0 til 21 år, vil være kandidater for denne studieprotokollen. Den passende relaterte donoren er en 10/10 eller 9/10 allel Human Leukocyte Antigen (HLA) matching med pasienten. Alle pasienter som tidligere har hatt alvorlige livstruende hendelser på grunn av sykdomsprosessen kan inkluderes i studien. Pasienter må ha tilstrekkelig fysisk funksjon og vital organfunksjon for å tåle transplantasjonsprosedyre, målt ved:
  • Hjerte: Forkortende fraksjon >26 % eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon i hvile må være > 40 %.
  • Lever: Bilirubin, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) < 3x øvre normalgrense (i henhold til lokalt laboratorium) for alder (med unntak av isolert hyperbilirubinemi på grunn av Gilberts syndrom).
  • Nyre: Serumkreatinin < 2x øvre normalgrense for alder eller hvis serumkreatinin forhøyet utover normalområdet må pasienten ha kreatininclearance eller glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >50 % nedre normalgrense for alder.
  • Pulmonal: Forsert ekspiratorisk volum (FEV)1, Forced Vital Capacity (FVC) og diffuserende lungekapasitet for karbonmonoksid (DLCO) (korrigert for Hgb) > 50 % anslått. For pasienter hvor pulsoksymetri utføres, O2-metning > 92 %
  • Evaluering av jernstatus hos pasienter som har mottatt mer enn 12 røde blodlegemer. Målinger av serumferritinnivåer og MR av lever og hjertevev vil evaluere jernlagrene. Hvis høy jernmengde identifiseres i disse organene, vil ytterligere evaluering bli gjort for å bestemme egnetheten som transplantasjonsmottaker. Dersom disse studiene indikerer at kelering er nødvendig, bør følgende gjelde: At den behandlende hematologen vil gi den spesifikke cheleringstypen og tidspunktet. Evaluering av organjernbelastning vil være en del av HSCT-arbeidet, og hvis høy jernmengde identifiseres, vil BMT-teamet samarbeide med hematologen som deltar for å utvikle en plan for pasienten.

Ekskluderingskriterier:

  • Karnofsky ytelsesstatus < 70 %, eller Lansky < 40 % for pasienter < 16 år.
  • Ukontrollerte bakterielle, virale eller soppinfeksjoner (tar for tiden medisiner, men kliniske symptomer utvikler seg).
  • Seropositivitet for humant immunsviktvirus (HIV).
  • Akutt aktiv hepatitt.
  • Diagnose av endeorgandysfunksjon som utelukker evnen til å tolerere transplantasjonsprosedyren.
  • Pasienter med diagnosen Fanconi-anemi er ekskludert.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Annen: Cyklofosfamiddosenivå 1

Cyklofosfamid gitt intravenøst ​​(IV) i en totaldose på 105 mg/kg, deles i tre doser på én 35 mg/kg dose per dag, i 3 dager på første nivå.

Legemiddel som skal gis i kombinasjon av Busulfan, Campath og Fludarabin
Legemiddel: Cyklofosfamiddosenivå 1
gitt av IV i en totaldose på 105 mg/kg, fordelt på tre doser på én 35 mg/kg dose per dag, i 3 dager på første nivå. Etter ti pasienter starter nedtrappingen dersom stopperegelen ikke overholdes.
Andre navn:
  • Cytoksan
Annen: Cyklofosfamiddosenivå 2
Syklofosfamid gitt intravenøst ​​(IV) i en total dose på 70 mg/kg (delt i to doser) gitt én gang daglig i to dager i kombinasjon med Busulfan, Campath og Fludarabin.
Legemiddel: Cyklofosfamiddosenivå 2
Nivå 2 vil være 70 mg/kg i 2 delt gitt én gang daglig i 2 dager;
Andre navn:
  • Cytoksan
Annen: Cyklofosfamiddosenivå 3
Cyklofosfamid gitt intravenøst ​​(IV) med en total dose på 35 mg/kg som engangsdose i kombinasjon med Busulfan, Fludarabin og Campath
Legemiddel: Cyklofosfamiddosenivå 3
Nivå 3 vil være 35 mg/kg som engangsdose.
Andre navn:
  • Cytoksan
Annen: Cyklofosfamid dosenivå 4
Ingen cyklofosfamid gitt med Busulfan, Fludarabin og Campath
Legemiddel: Cyklofosfamid dosenivå 4
Nivå 4 vil ikke være cytoxan.
Andre navn:
  • Cytoksan

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med nøytrofilengraftment (=/>500 celler/uL) og blodplateengraftment (>20K Cell/uL) etter 30 dager
Tidsramme: 30 dager
Absolutt nøytrofiltall (ANC) =/>500;(gjenoppretting av antall hvite blodlegemer - selvopprettholdende blodplater over 20 000 per kubikkmilimeter (20K) - evaluering av Chimerism Study (STR eller FISH) på dag +30
30 dager
Antall deltakere med tilbakefall av sykdom 1 år etter transplantasjon
Tidsramme: 1 år
vurdere frekvensen av tilbakefall av sykdom ("sent tilbakefall") på grunn av autolog utvinning av mottakerhematopoiesis ett år etter HSCT.
1 år
Antall deltakere som utviklet alvorlig mukositt, veno-okklusiv sykdom (VOD), toksisitet i nyre, lever eller gastrointestinal (GI) kanal opp til 1 år etter transplantasjon
Tidsramme: 1 år
Vurdering av kondisjoneringsregimerelatert toksisitet ble evaluert og dokumentert med daglig vurdering under sykehusinnleggelse og oppfølging etter transplantasjon i opptil ett år. Ingen av forsøkspersonene utviklet VOD som nødvendiggjorde noen terapeutisk intervensjon, alvorlig mukositt eller toksisitet i nyre, lever eller gastrointestinal.
1 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere som utviklet graft-versus-host-sykdom (GVHD) som bestemt av Glucksberg-skalaen
Tidsramme: 1 år
Klinisk evaluering på daglig basis under sykehusinnleggelse og ved hvert klinisk besøk etter transplantasjon, opptil ett år, for å bestemme forekomst av akutt og kronisk graft-versus-host-sykdom ved bruk av Glucksbergs graderingsskala. Akutt graft-versus-host-sykdom (aGVHD) utvikles i løpet av de første tre månedene etter transplantasjon og vises som hudutslett, ofte ledsaget av hyperbilirubenemi, unormale leverenzymer og gastrointestinale symptomer, som diaré, kvalme og oppkast. Nivå av aGVHD graderes fra 1-4. Kronisk GVHD, typisk en sen komplikasjon av blod- og margtransplantasjon (BMT) preget av hudforandringer, noen ganger sklerotiske forandringer, med leddkontrakturer, unormal leverfunksjon, gastrointestinale symptomer og noen ganger andre organpåvirkninger som øyne, lunger og obliterativ bronkiolitt (OB). ). Kronisk GVHD klassifiseres som fraværende, begrenset eller omfattende.
1 år
Antall deltakere som var sykdomsprogresjonsfri og dødsfri 1 år etter transplantasjon
Tidsramme: 1 år
Evaluering for engraftment, korreksjon av sykdommen, transplantasjonsrelaterte komplikasjoner og hendelsesfri overlevelse og total overlevelse av forsøkspersonene etter transplantasjon ble utført ved standardmål og evaluering av sykdom med sykdomsspesifikk testing.
1 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Children's Hospital Los Angeles

Samarbeidspartnere

Lucile Packard Children's Hospital

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. februar 2007

Primær fullføring (Faktiske)

1. september 2013

Studiet fullført (Faktiske)

1. februar 2014

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

21. mai 2015

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

29. juli 2015

Først lagt ut (Anslag)

31. juli 2015

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

27. februar 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

12. januar 2017

Sist bekreftet

1. januar 2017

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • CCI-06-00177

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivelse

Transplantasjonsdata rapporteres til CIBMTR og er tilgjengelig for de andre etterforskerne

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Metabolske sykdommer

Kliniske studier på Cyklofosfamiddosenivå 1

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Uzbekistan

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere