Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Родственная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) при генетических заболеваниях клеток крови

12 января 2017 г. обновлено: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Протокол родственной донорской трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) для лечения симптоматических генетических лимфогематологических заболеваний

Многие генетические заболевания лимфогематопоэтических клеток (такие как серповидноклеточная анемия, талассемия, анемия Даймонда-Блэкфана, комбинированный иммунодефицит (CID), синдром Вискотта-Олдрича, хроническая гранулематозная болезнь, Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание и метаболические заболевания, влияющие на гемопоэз) являются сублетальными. заболевания, вызванные мутациями, отрицательно влияющими на развитие или функцию различных типов клеток крови. Несмотря на патофизиологическое разнообразие, эти генетические заболевания имеют сходное клиническое течение со значительной прогрессирующей заболеваемостью, общим низким качеством жизни и конечной смертью от осложнений заболевания или его паллиативного лечения. Поддерживающая терапия при этих заболеваниях включает хроническое переливание крови, хелатирование железа и хирургическое вмешательство (спленэктомия или холецистэктомия) при гемоглобинопатиях; профилактические антибиотики, внутривенный иммуноглобулин и иммуномодуляторная терапия иммунодефицита; а также инъекции замещающих ферментов и диетические ограничения при некоторых метаболических заболеваниях. Субоптимальные результаты таких мер поддерживающей терапии привели к усилиям по внедрению более агрессивных терапевтических вмешательств для лечения этих лимфогематопоэтических заболеваний. Наиболее логичной стратегией лечения этих заболеваний была либо замена собственных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) пациента клетками, полученными из аллогенной трансплантации костного мозга (ТКМ) или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от нормального донора, либо генетически модифицированная трансплантация. собственные стволовые клетки пациента для замены дефектного гена (генная терапия).

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Настоящее исследование предназначено для оценки снижения дозы циклофосфамида (ЦФ) в инновационной схеме кондиционирования с флударабином и алемтузумабом в качестве дополнительных агентов для достижения иммуноабляции в сочетании с бусульфаном (БУ) для достижения миелоабляции. Ожидается, что замена по крайней мере части дозы циклофосфамида флударабином в режиме кондиционирования будет поддерживать иммуносупрессию (и, следовательно, приживление трансплантата) при одновременном снижении осложнений, связанных с трансплантацией (мукозит, гепатотоксичность, кардиотоксичность, легочная токсичность, геморрагический цистит, мукозит и возможно, РТПХ), тем самым улучшая показатели безрецидивной выживаемости. Аналогичным образом, потенциальные преимущества алемтузумаба в предлагаемом режиме кондиционирования заключаются в повышении скорости приживления гемопоэтических трансплантатов с меньшей токсичностью, чем при применении циклофосфамида, что в конечном итоге приводит к улучшению иммунной функции и повышению качества жизни (12,13). Менее интенсивный режим кондиционирования на основе флударабина/алемтузумаба с адекватной иммуносупрессивной активностью, вероятно, может обеспечить более успешное приживление стволовых клеток от родственных доноров у пациентов с генетическими лимфогематологическими заболеваниями, а также более низкие показатели смертности, связанной с трансплантацией.

Связанная с режимом токсичность также считается основным фактором, способствующим РТПХ (14). Следовательно, режимы кондиционирования, вызывающие меньшее повреждение тканей, также могут привести к снижению РТПХ. В настоящем исследовании использование алемтузумаба в режиме кондиционирования может быть дополнительным преимуществом, поскольку это антитело вызывает истощение Т-клеток, таким образом, риск РТПХ также может быть снижен (15). Общая цель исследования — улучшить терапевтический индекс ТГСК за счет снижения и, по возможности, исключения циклофосфамида как компонента предтрансплантационного кондиционирования пациентов с генетическими заболеваниями лимфогематопоэза. В исследовании будут изучены риски и преимущества предложенного нового режима кондиционирования с использованием сниженной дозы циклофосфамида и дополнительной иммуносупрессии флударабином и алемтузумабом для предотвращения отторжения трансплантата и рецидива заболевания. Исследователи оценят влияние этого режима на заболеваемость и смертность, связанные с кондиционированием, и измерят успех процедуры трансплантации по приживлению и безрецидивной выживаемости. Если этот режим способен успешно обеспечить приживление трансплантата и снизить токсичность, связанную с режимом, на следующей фазе лечения будет проверена дальнейшая деэскалация дозы циклофосфамида. Ожидается, что в общем исследовании будет четыре уровня доз циклофосфамида: 1) 105 мг/кг; 2) 70 мг/кг; 3) 35 мг/кг; и затем, наконец, 4) 0 мг/кг. Этот дизайн исследования был выбран для минимизации рисков исследования, возможно связанных с заменой CY на флударабин и алемтузумаб в качестве иммуноабляции. Настоящий протокол представляет уровень 1 в дизайне исследования; измененный протокол будет подготовлен до дальнейшего снижения дозы циклофосфамида.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

20

Фаза

  • Фаза 2

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

3 месяца и старше (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Все пациенты с летальным или сублетальным генетическим лимфогематологическим заболеванием (таким как гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз (HLH)/семейный эритрофагоцитарный лимфогистиоцитоз (FEL), синдром Гурлера, синдром Хантера, синдром Костманна, анемия Блэкфана-Даймонда, хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ), эритроцитарная аплазия, CID, серповидноклеточная анемия, талассемия, адренолейкодистрофия, метахроматическая лейкодистрофия, синдром Вискотта-Олдрича, X-сцепленное лимфопролиферативное заболевание (XLD), метаболические заболевания, влияющие на гемопоэз, но не ограничиваясь ими), которые являются кандидатами на аллогенную трансплантацию по поводу их заболевания и имеют гистосовместимого брата, сестру или родственного донора в возрасте от 0 до 21 года, будут кандидатами для этого протокола исследования. Подходящим родственным донором является аллель человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) 10/10 или 9/10, соответствующий пациенту. В исследование могут быть включены все пациенты, у которых ранее были серьезные угрожающие жизни события, связанные с патологическим процессом. Пациенты должны иметь адекватную физическую функцию и функцию жизненно важных органов, чтобы переносить процедуру трансплантации, что измеряется:
  • Сердечная: фракция укорочения > 26% или фракция выброса левого желудочка в покое должна быть > 40%.
  • Печень: билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < в 3 раза выше верхней границы нормы (по данным местной лаборатории) для возраста (за исключением изолированной гипербилирубинемии из-за синдрома Жильбера).
  • Почки: креатинин сыворотки < 2-кратного верхнего предела нормы для возраста или если креатинин сыворотки повышен за пределы нормы, у пациента должен быть клиренс креатинина или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) > 50% нижнего предела нормы для возраста.
  • Легочные: объем форсированного выдоха (ОФВ)1, форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и диффузионная емкость легких по монооксиду углерода (DLCO) (с поправкой на Hgb)> 50% от ожидаемого. Для пациентов, которым проводится пульсоксиметрия, сатурация O2> 92%
  • Оценка статуса железа у пациентов, получивших более 12 переливаний эритроцитарной массы. Измерения уровня ферритина в сыворотке и МРТ печени и сердечной ткани позволят оценить запасы железа. Если в этих органах будет выявлена ​​высокая нагрузка железом, будет проведена дальнейшая оценка, чтобы определить пригодность в качестве реципиента трансплантата. Если эти исследования показывают, что хелатирование необходимо, должно применяться следующее: Лечащий гематолог предоставит конкретный тип хелатирования и сроки. Оценка содержания железа в органах будет частью обследования ТГСК, и, если будет выявлено высокое содержание железа, команда ТКМ будет работать с лечащим гематологом над разработкой плана для пациента.

Критерий исключения:

  • Функциональный статус по Карновски < 70 % или по Лански < 40 % для пациентов младше 16 лет.
  • Неконтролируемые бактериальные, вирусные или грибковые инфекции (в настоящее время принимает лекарства, но клинические симптомы прогрессируют).
  • Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
  • Острый активный гепатит.
  • Диагностика дисфункции органов-мишеней, которая исключает способность переносить процедуру трансплантации.
  • Исключаются пациенты с диагнозом анемия Фанкони.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Другой: Циклофосфамид Доза Уровень 1

Циклофосфамид вводится внутривенно (в/в) в общей дозе 105 мг/кг, разделенной на три приема по одной дозе 35 мг/кг в день, в течение 3 дней на первом уровне.

Препарат следует назначать в комбинации с бусульфаном, кампатом и флударабином.
Лекарство: Циклофосфамид Доза Уровень 1
в/в в общей дозе 105 мг/кг, разделенной на три приема по одной дозе 35 мг/кг в сутки, в течение 3 дней на первом уровне. После десяти пациентов начнется деэскалация, если правило остановки не будет соблюдено.
Другие имена:
  • Цитоксан
Другой: Уровень дозы циклофосфамида 2
Циклофосфан вводят внутривенно (в/в) в общей дозе 70 мг/кг (разделенной на два приема) один раз в день в течение двух дней в сочетании с бусульфаном, кампатом и флударабином.
Лекарство: Уровень дозы циклофосфамида 2
Уровень 2 будет 70 мг/кг в 2 приема один раз в день в течение 2 дней;
Другие имена:
  • Цитоксан
Другой: Уровень дозы циклофосфамида 3
Циклофосфамид внутривенно (в/в) в общей дозе 35 мг/кг однократно в комбинации с бусульфаном, флударабином и кампатом.
Лекарство: Уровень дозы циклофосфамида 3
Уровень 3 будет 35 мг/кг в качестве разовой дозы.
Другие имена:
  • Цитоксан
Другой: Уровень дозы циклофосфамида 4
Циклофосфамид не назначается с бусульфаном, флударабином и кампатом.
Лекарство: Уровень дозы циклофосфамида 4
Уровень 4 не будет цитоксаном.
Другие имена:
  • Цитоксан

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с приживлением нейтрофилов (=/>500 клеток/мкл) и приживлением тромбоцитов (>20 тыс. клеток/мкл) через 30 дней
Временное ограничение: 30 дней
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) =/> 500; (восстановление количества лейкоцитов - самоподдерживающиеся тромбоциты выше 20 000 на кубический миллиметр (20K) - оценка с помощью исследования химеризма (STR или FISH) в день +30
30 дней
Количество участников с рецидивом заболевания через 1 год после трансплантации
Временное ограничение: 1 год
оценить частоту рецидивов заболевания («поздние рецидивы») из-за аутологичного восстановления кроветворения реципиента через год после ТГСК.
1 год
Количество участников, у которых развился тяжелый мукозит, веноокклюзионная болезнь (VOD), интоксикация почек, печени или желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в течение 1 года после трансплантации
Временное ограничение: 1 год
Оценка токсичности, связанной с режимом кондиционирования, оценивалась и документировалась ежедневной оценкой во время госпитализации и наблюдения после трансплантации в течение одного года. Ни у одного из субъектов не развилась ВОБ, требующая какого-либо терапевтического вмешательства, тяжелого мукозита или интоксикации почек, печени или желудочно-кишечного тракта.
1 год

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников, у которых развилась болезнь «трансплантат против хозяина» (РТПХ), определяемая по шкале Глюксберга
Временное ограничение: 1 год
Клиническая оценка ежедневно во время госпитализации и при каждом посещении врача после трансплантации в течение одного года для определения частоты острых и хронических реакций «трансплантат против хозяина» с использованием шкалы Глюксберга. Острая реакция «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) развивается в течение первых трех месяцев после трансплантации и проявляется кожной сыпью, часто сопровождающейся гипербилирубинемией, нарушением активности печеночных ферментов и желудочно-кишечными симптомами в виде диареи, тошноты и рвоты. Уровень оРТПХ оценивается от 1 до 4. Хроническая РТПХ, как правило, позднее осложнение трансплантации крови и костного мозга (ТКМ), характеризующееся изменениями кожи, иногда склеротическими изменениями, контрактурами суставов, нарушением функции печени, желудочно-кишечными симптомами и иногда поражением других органов, таких как глаза, легкие и облитерирующий бронхиолит (ОБ). ). Хроническая РТПХ оценивается как отсутствующая, ограниченная или обширная.
1 год
Количество участников, у которых не было прогрессирования заболевания и смерти через 1 год после трансплантации
Временное ограничение: 1 год
Оценку приживления трансплантата, коррекции заболевания, осложнений, связанных с трансплантацией, а также бессобытийной выживаемости и общей выживаемости субъектов после трансплантации проводили стандартными мерами и оценкой заболевания с помощью специфического для заболевания тестирования.
1 год

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Children's Hospital Los Angeles

Соавторы

Lucile Packard Children's Hospital

Следователи

  • Главный следователь: Neena Kapoor, M.D., Children's Hospital Los Angeles

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 февраля 2007 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 сентября 2013 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 февраля 2014 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

21 мая 2015 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

29 июля 2015 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

31 июля 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

27 февраля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

12 января 2017 г.

Последняя проверка

1 января 2017 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CCI-06-00177

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Да

Описание плана IPD

Данные о трансплантации передаются в CIBMTR и доступны другим исследователям.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Циклофосфамид Доза Уровень 1

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Congo

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться