Nivolumab och tumörinfiltrerande lymfocyter (TIL) vid avancerad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Ålder >18 år
• Kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke
• Bekräftad eller misstänkt diagnos av stadium IV eller återkommande icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Vid misstänkt NSCLC måste diagnosen bekräftas histologiskt eller cytologiskt innan behandling med nivolumab påbörjas. Neuroendokrina cancerformer, eller blandade neuroendokrina egenskaper i >10 % av tumörcellerna, är uteslutna.
• Tumör som bedöms vara tillgänglig genom metastasektomi (TIL-skörd) som förväntar sig att ge >1,5 cm^3 resektabel tumörmängd.
• Mätbar sjukdom, även efter resektion av tillämplig lesion för TIL-skörd. Definierat som ≥1 lesion som är ≥10 mm i en dimension genom CT-skanning, MRI eller mätok vid klinisk undersökning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Förväntad överlevnad > 6 månader
• Patienter med aktiverande epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR)-mutation eller omarrangemang av anaplastiskt lymfomkinas (ALK) som förväntas svara på tillgänglig behandling med tyrosinkinashämmare, måste tidigare ha behandlats med en tillämplig tyrosinkinashämmare.
• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion i en bedömning utförd inom 7 dagar (+ 3 dagars fönster) efter inskrivningen, definierad som: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000 per mm^3); Trombocytantal ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3); Protrombintid (PT) och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5x den institutionella övre normalgränsen (ULN), (Detta gäller inte patienter med bekräftad faktor XII-brist.); Serumbilirubin ≤ 1,5x institutionell ULN, eller ≤ 3x ULN om bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi); Aspartataminotransferas (AST) (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x institutionell ULN om inte levermetastaser finns, i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN; Serumkreatinin på ≤ 1,5x institutionell ULN; Albumin ≥ 2,5 g/dl.
• Positiv screening Epstein Barr Virus (EBV) antikroppstiter på screeningtest.
• Hjärtstresstest under de senaste 6 månaderna utan tecken på reversibel ischemi.
• Hjärtekokardiogram, stresstest eller Multigated Acquisition Scan (MUGA) under de senaste 6 månaderna med påvisad vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %
• Lungfunktionstester under de senaste 6 månaderna som visar diffusionslungkapacitet för kolmonoxid (DLCO) >50 % av förväntad. Justerad DLCO baserad på hemoglobinkoncentration bör användas, om tillgängligt.

Exklusions kriterier:

• Mer än 5 rader av tidigare systemisk terapi under de föregående 3 åren.
• All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, inklusive men inte begränsat till: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab eller durvalumab.
• Aktuell eller tidigare användning av immunsuppressiva läkemedel, såsom kortikosteroider, inom 14 dagar före inskrivning. a.) Oralt hydrokortison, endast för en dokumenterad och bekräftad diagnos av binjurebarksvikt, tillåts om ≤ 25 mg daglig totaldos. b.) Inhalerade, intranasala eller topikala kortikosteroider är tillåtna.
• Patienter med obehandlade hjärnmetastaser. Behandlade hjärnmetastaser med strålning eller kirurgi är tillåtna om: ≤ 3 cm i storlek OCH ≤ 4 till antalet OCH det inte finns några tecken på progressiv sjukdom, vid hjärnavbildning ≥ 28 dagar efter sista dagen av behandling av centrala nervsystemet (CNS).
• Historik av leptomeningeala metastaser.
• Aktuell eller tidigare användning av anticancerterapi före TIL-insamling: a.) Kemoterapi under de senaste 4 veckorna; b.) Tyrosinkinasinhibitor (TKI) under den senaste 1 veckan; c.) Utredningsterapi under de senaste 4 veckorna eller 4 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi (annat än stabilt förmaksflimmer) och signifikant halsartärstenos.
• Känd för att vara HIV-positiv, hepatit B- eller C-positiv, eller både Rapid Plasma Reagin (RPR) och Fluorescent Treponemal Antibody (FTA-positiv). (Enbart hepatit B-yta eller kärnantikropp tyder inte på hepatit B-virus (HBV)-infektion).
• Patienter med snabbt framskridande tumörer, enligt bedömningen av utredaren.
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Bazetts Correction
• Känd historia av tidigare tuberkulos
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före den första förväntade dosen nivolumab.
• Historik om allogen organtransplantation
• Historik av primär immunbrist
• Anamnes med allvarlig överkänslighet mot nivolumab, cyklofosfamid, fludarabin, interleukin-2 eller något hjälpämne
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Patienter med aktiva systemiska infektioner som kräver intravenös antibiotika inom 1 vecka före inskrivning.
• Eventuell olöst toxicitet (>CTCAE v4 grad 2) från tidigare anticancerterapi. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av prövningsprodukten kan inkluderas (t.ex. hörselnedsättning, perifer neuropati).
• Historik av pneumonit eller läkemedelsrelaterad inflammatorisk lungsjukdom
• Har en betydande historia av lungsjukdom som kräver användning av extra syre, och patienter med vilopulsoximetri mindre än 92 % på rumsluft.
• Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren. OBS: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom, eksem med begränsat ställe eller psoriasis med begränsad ställe som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren), eller andra autoimmuna tillstånd som inte förväntas återkomma, är tillåtna efter godkännande från medicinsk monitor eller Huvudutredare (PI).
• Patienter med andra tidigare maligniteter måste ha haft ett ≥ 2-års sjukdomsfritt intervall, förutom: in situ carcinom i livmoderhalsen, in situ ductal carcinom i bröstet, in situ prostatacancer, in situ cancer i urinblåsan. Dessa ska ha bedömts vara stabila och inte förväntas återfalla. Dessutom är hudcancer i tidiga skeden, inklusive basal-, skivepitelcellscancer och melanom, tillåtna om de tidigare behandlats med kurativ avsikt och inte förväntas återfalla.
• Kvinnor som är gravida eller ammar.
• Kvinnor i fertil ålder och fertila män som inte vill använda effektiva preventivmedel under studien förrän 4 månader efter avslutad behandlingsperiod.