Nivolumab y linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado

Criterios de inclusión:

• Edad >18 años
• Capaz de entender y dar consentimiento informado por escrito
• Diagnóstico confirmado o sospechado de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio IV o recurrente. En caso de sospecha de NSCLC, el diagnóstico debe confirmarse histológica o citológicamente antes de iniciar el tratamiento con nivolumab. Se excluyen los cánceres neuroendocrinos o las características neuroendocrinas mixtas en >10 % de las células tumorales.
• Tumor considerado accesible por metastasectomía (cosecha TIL) que espera producir >1,5 cm^3 de cantidad de tumor resecable.
• Enfermedad medible, incluso después de la resección de la lesión aplicable para la recolección de TIL. Definido como ≥ 1 lesión que es ≥ 10 mm en una dimensión por tomografía computarizada, resonancia magnética o calibradores en el examen clínico.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Supervivencia esperada > 6 meses
• Los pacientes con mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) activador o reordenamiento de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) que se espera que respondan a la terapia disponible con inhibidores de la tirosina quinasa, deben haber sido tratados previamente con un inhibidor de la tirosina quinasa aplicable.
• Función normal adecuada de órganos y médula en una evaluación realizada dentro de los 7 días (+ ventana de 3 días) de la inscripción, definida como: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000 por mm^3); Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 por mm^3); Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN), (esto no se aplicará a pacientes con deficiencia confirmada del factor XII); Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el LSN institucional, o ≤ 3 veces el LSN si se confirma el síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática); Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5x ULN; Creatinina sérica de ≤ 1,5x LSN institucional; Albúmina ≥ 2,5 g/dl.
• Título de anticuerpos contra el virus de Epstein Barr (EBV) positivo en la prueba de detección.
• Prueba de esfuerzo cardíaco en los últimos 6 meses sin evidencia de isquemia reversible.
• Ecocardiograma cardíaco, prueba de esfuerzo o escaneo de adquisición multigated (MUGA) en los últimos 6 meses con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) demostrada > 50 %
• Pruebas de función pulmonar en los últimos 6 meses que muestran una capacidad pulmonar de difusión de monóxido de carbono (DLCO) >50 % de lo previsto. Debe utilizarse la DLCO ajustada en función de la concentración de hemoglobina, si está disponible.

Criterio de exclusión:

• Más de 5 líneas de terapia sistémica previa en los 3 años anteriores.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluidos, entre otros: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab o durvalumab.
• Uso actual o anterior de cualquier medicamento inmunosupresor, como corticosteroides, dentro de los 14 días anteriores a la inscripción. a.) La hidrocortisona oral, solo para los fines de un diagnóstico documentado y confirmado de insuficiencia suprarrenal, está permitida si la dosis total diaria es ≤ 25 mg. b.) Se permiten los corticosteroides inhalados, intranasales o tópicos.
• Pacientes con metástasis cerebrales no tratadas. Se permiten metástasis cerebrales tratadas con radiación o cirugía si: ≤ 3 cm de tamaño Y ≤ 4 en número Y no hay evidencia de enfermedad progresiva, en imágenes cerebrales ≥ 28 días después del último día de tratamiento del sistema nervioso central (SNC).
• Antecedentes de metástasis leptomeníngeas.
• Uso actual o previo de terapia contra el cáncer antes de la recolección de TIL: a.) Quimioterapia en las últimas 4 semanas; b.) Inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) en la última semana; c.) Terapia en investigación en las últimas 4 semanas o 4 semividas, lo que sea más corto.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca (que no sea fibrilación auricular estable) y estenosis significativa de la arteria carótida.
• Conocido por ser VIH positivo, hepatitis B o C positivo, o tanto Reagina plasmática rápida (RPR) como Anticuerpo treponémico fluorescente (FTA positivo). (Los anticuerpos de superficie o de núcleo de la hepatitis B por sí solos no son indicativos de infección por el virus de la hepatitis B (VHB)).
• Pacientes con tumores que progresan rápidamente, a juicio del investigador.
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Bazett
• Antecedentes conocidos de tuberculosis previa.
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis anticipada de nivolumab.
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de hipersensibilidad grave a nivolumab, ciclofosfamida, fludarabina, interleucina-2 o cualquier excipiente
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Pacientes con infecciones sistémicas activas que requieran antibióticos intravenosos en la semana anterior a la inscripción.
• Cualquier toxicidad no resuelta (> CTCAE v4 grado 2) de una terapia anticancerígena previa. Se pueden incluir pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., pérdida de audición, neuropatía periférica).
• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar inflamatoria relacionada con fármacos
• Tener antecedentes significativos de enfermedad pulmonar que requiera el uso de oxígeno suplementario y pacientes con oximetría de pulso en reposo inferior al 92 % con aire ambiente.
• Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años. NOTA: Los pacientes con vitíligo, enfermedad de Graves, eccema en un sitio limitado o psoriasis en placas en un sitio limitado que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años), u otras afecciones autoinmunes que no se espera que recurran, pueden recibir la aprobación del monitor médico o Investigador Principal (IP).
• Los pacientes con otras neoplasias malignas previas deben haber tenido un intervalo libre de enfermedad de ≥ 2 años, excepto: carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma ductal de mama in situ, cáncer de próstata in situ, cáncer de vejiga in situ. Estos deben haber sido considerados estables y no se espera que recaigan. Además, los cánceres de piel en etapa temprana, incluidos el carcinoma cutáneo de células escamosas basales y el melanoma, están permitidos si se trataron previamente con intención curativa y no se espera que recaigan.
• Mujeres embarazadas o lactantes.
• Mujeres en edad fértil y hombres fértiles que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio hasta 4 meses después de la finalización del período de tratamiento.