Nivolumab a tumor infiltrující lymfocyty (TIL) u pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Věk >18 let
• Umět porozumět a dát písemný informovaný souhlas
• Potvrzená nebo suspektní diagnóza stadia IV nebo recidivující nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC). U suspektního NSCLC musí být diagnóza před zahájením léčby nivolumabem potvrzena histologicky nebo cytologicky. Neuroendokrinní karcinomy nebo smíšené neuroendokrinní rysy u >10 % nádorových buněk jsou vyloučeny.
• Nádor se považuje za dostupný metastasektomií (odběr TIL), která předpokládá výtěžek >1,5 cm^3 resekovatelného množství nádoru.
• Měřitelné onemocnění i po resekci příslušné léze pro odběr TIL. Definováno jako ≥1 léze, která je ≥10 mm v jednom rozměru pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Očekávané přežití > 6 měsíců
• Pacienti s aktivační mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) nebo přeuspořádáním anaplastické lymfomové kinázy (ALK), u kterých se očekává, že budou reagovat na dostupnou léčbu inhibitory tyrozinkinázy, museli být dříve léčeni příslušným inhibitorem tyrozinkinázy.
• Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně při hodnocení provedeném do 7 dnů (+ 3denní okno) od zařazení do studie, definovaná jako: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l (> 1000 na mm^3); Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3); Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN), (To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným nedostatkem faktoru XII.); Sérový bilirubin ≤ 1,5x ústavní ULN nebo ≤ 3x ULN, pokud je potvrzen Gilbertův syndrom (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná při absenci hemolýzy nebo jaterní patologie); Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5x ULN; Sérový kreatinin ≤ 1,5x ústavní ULN; Albumin ≥ 2,5 g/dl.
• Pozitivní screeningový titr protilátek proti viru Epstein Barr (EBV) ve screeningovém testu.
• Srdeční zátěžový test během posledních 6 měsíců bez známek reverzibilní ischemie.
• Srdeční echokardiogram, zátěžový test nebo Multigated Acquisition Scan (MUGA) během posledních 6 měsíců s prokázanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) > 50 %
• Testy funkce plic za posledních 6 měsíců ukazující difúzní kapacitu plic pro oxid uhelnatý (DLCO) > 50 % předpokládané hodnoty. Pokud je to možné, měl by se použít upravený DLCO založený na koncentraci hemoglobinu.

Kritéria vyloučení:

• Více než 5 linií předchozí systémové terapie v předchozích 3 letech.
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD-1 nebo PD-L1, včetně, ale bez omezení na: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab nebo durvalumab.
• Současné nebo předchozí užívání jakýchkoli imunosupresivních léků, jako jsou kortikosteroidy, během 14 dnů před zařazením. a.) Perorální hydrokortison, pouze pro účely zdokumentované a potvrzené diagnózy nedostatečnosti nadledvin, je povolen, pokud je celková denní dávka ≤ 25 mg. b.) Inhalační, intranazální nebo topické kortikosteroidy jsou povoleny.
• Pacienti s neléčenými metastázami v mozku. Ošetřené mozkové metastázy ozařováním nebo chirurgickým zákrokem jsou povoleny, pokud: ≤ 3 cm velikosti A ≤ 4 v počtu A neexistují žádné známky progresivního onemocnění, na zobrazení mozku ≥ 28 dní po posledním dni léčby centrálního nervového systému (CNS).
• Leptomeningeální metastázy v anamnéze.
• Současné nebo předchozí použití protinádorové terapie před odběrem TIL: a.) Chemoterapie během posledních 4 týdnů; b.) inhibitor tyrosinkinázy (TKI) během posledního 1 týdne; c.) Vyšetřovací terapie během posledních 4 týdnů nebo 4 poločasů, podle toho, co je kratší.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie (jiné než stabilní fibrilace síní) a významné stenózy karotidy.
• Je známo, že je HIV pozitivní, pozitivní na hepatitidu B nebo C, nebo jak Rapid Plasma Reagin (RPR), tak fluorescenční treponemální protilátka (FTA pozitivní). (Samotná povrchová nebo jádrová protilátka hepatitidy B nesvědčí o infekci virem hepatitidy B (HBV)).
• Pacienti s rychle progredujícími nádory podle posouzení zkoušejícího.
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený z elektrokardiogramů (EKG) pomocí Bazettovy korekce
• Známá anamnéza předchozí tuberkulózy
• Přijetí živé atenuované vakcinace do 30 dnů před první očekávanou dávkou nivolumabu.
• Historie alogenní transplantace orgánů
• Primární imunodeficience v anamnéze
• Těžká hypersenzitivita na nivolumab, cyklofosfamid, fludarabin, interleukin-2 nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
• Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
• Pacienti s aktivní systémovou infekcí vyžadující intravenózní antibiotika během 1 týdne před zařazením.
• Jakákoli nevyřešená toxicita (>CTCAE v4 stupeň 2) z předchozí protinádorové léčby. Mohou být zahrnuti pacienti s ireverzibilní toxicitou, u které se neočekává, že by ji testovaný produkt exacerboval (např. ztráta sluchu, periferní neuropatie).
• Pneumonitida nebo zánětlivé onemocnění plic v anamnéze
• Mají významnou anamnézu plicního onemocnění, které vyžaduje použití doplňkového kyslíku, a pacienti s klidovou pulzní oxymetrií méně než 92 % na vzduchu v místnosti.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let. POZNÁMKA: Pacienti s vitiligem, Graveovou chorobou, ekzémem s omezenou lokalizací nebo plakovou psoriázou s omezenou lokalizací nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nebo jinými autoimunitními stavy, u kterých se neočekává opakování, jsou povoleni po schválení lékařským monitorem nebo Hlavní řešitel (PI).
• Pacienti s jinými předchozími malignitami musí mít ≥ 2letý interval bez onemocnění, s výjimkou: in situ karcinomu děložního čípku, in situ duktálního karcinomu prsu, in situ karcinomu prostaty, in situ karcinomu močového měchýře. Ty musely být považovány za stabilní a neočekávaly se jejich recidivy. Kromě toho jsou povoleny rané fáze rakoviny kůže, včetně bazálního, spinocelulárního kožního karcinomu a melanomu, pokud byly dříve léčeny s léčebným záměrem a neočekává se, že dojde k relapsu.
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
• Ženy ve fertilním věku a fertilní muži neochotní používat účinnou antikoncepci během studie do 4 měsíců po ukončení období léčby.