Ниволумаб и инфильтрирующие опухоль лимфоциты (TIL) при распространенном немелкоклеточном раке легкого

Критерии включения:

• Возраст >18 лет
• Способен понять и дать письменное информированное согласие
• Подтвержденный или предполагаемый диагноз IV стадии или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). При подозрении на НМРЛ диагноз должен быть подтвержден гистологически или цитологически до начала лечения ниволумабом. Нейроэндокринный рак или смешанные нейроэндокринные признаки в >10% опухолевых клеток исключены.
• Опухоль считается доступной для метастазэктомии (сбор TIL), которая, как ожидается, даст > 1,5 см ^ 3 объема операбельной опухоли.
• Поддающееся измерению заболевание даже после резекции применимого поражения для сбора урожая TIL. Определяется как ≥1 поражение размером ≥10 мм в одном измерении по данным КТ, МРТ или штангенциркуля при клиническом обследовании.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая выживаемость > 6 месяцев
• Пациенты с мутацией активации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) или перестройкой киназы анапластической лимфомы (ALK), которая, как ожидается, будет реагировать на доступную терапию ингибитором тирозинкиназы, должны были предварительно лечиться соответствующим ингибитором тирозинкиназы.
• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга при оценке, проведенной в течение 7 дней (+ 3-дневное окно) после включения, определяется как: гемоглобин ≥ 9,0 г/дл; Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / л (> 1000 на мм ^ 3); Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (> 100 000 на мм ^ 3); Протромбиновое время (PT) и частичное тромбопластиновое время (PTT) ≤ 1,5x выше установленного верхнего предела нормы (ULN) (это не относится к пациентам с подтвержденным дефицитом фактора XII); Уровень билирубина в сыворотке ≤ 1,5x ВГН учреждения или ≤ 3x ВГН при подтвержденном синдроме Жильбера (персистирующая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени); Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (SGPT) ≤ 2,5x ВГН учреждения, если нет метастазов в печень, и в этом случае она должна быть ≤ 5x ВГН; Креатинин сыворотки ≤ 1,5x установленной ВГН; Альбумин ≥ 2,5 г/дл.
• Положительный скрининг титра антител к вирусу Эпштейна-Барра (EBV) при скрининговом тесте.
• Сердечный стресс-тест в течение последних 6 месяцев без признаков обратимой ишемии.
• Кардио-эхокардиограмма, нагрузочный тест или сканирование с множественными входами (MUGA) в течение последних 6 месяцев с продемонстрированной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ)> 50%
• Легочные функциональные тесты в течение последних 6 месяцев, показывающие диффузионную емкость легких по монооксиду углерода (DLCO)> 50% от прогнозируемого. При наличии следует использовать скорректированный DLCO, основанный на концентрации гемоглобина.

Критерий исключения:

• Более 5 линий предшествующей системной терапии за предшествующие 3 года.
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая, помимо прочего, ниволумаб, атезолизумаб, пембролизумаб или дурвалумаб.
• Текущее или предшествующее использование любых иммунодепрессантов, таких как кортикостероиды, в течение 14 дней до регистрации. а) Пероральный гидрокортизон разрешен только для документированного и подтвержденного диагноза надпочечниковой недостаточности, если общая суточная доза ≤ 25 мг. б) Разрешены ингаляционные, интраназальные или местные кортикостероиды.
• Пациенты с нелечеными метастазами в головной мозг. Метастазы в головной мозг, подвергнутые лучевой или хирургической терапии, допускаются, если: ≤ 3 см в размере И ≤ 4 по количеству И нет признаков прогрессирующего заболевания при визуализации головного мозга через ≥ 28 дней после последнего дня лечения центральной нервной системы (ЦНС).
• История лептоменингеальных метастазов.
• Текущее или предшествующее использование противоопухолевой терапии перед забором TIL: а) химиотерапия в течение последних 4 недель; б) ингибитор тирозинкиназы (ИТК) в течение последней 1 недели; в) Исследовательская терапия в течение последних 4 недель или 4 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию (кроме стабильной фибрилляции предсердий) и выраженный стеноз сонных артерий.
• Известно, что он ВИЧ-положительный, гепатит B или C положительный, или как быстрый плазменный реагин (RPR), так и флуоресцентное трепонемное антитело (FTA положительный). (Поверхностные или сердцевинные антитела гепатита В сами по себе не указывают на инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)).
• Больные с быстро прогрессирующими опухолями, по оценке исследователя.
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный на основе электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием поправки Базетта
• Известная история предшествующего туберкулеза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до предполагаемой первой дозы ниволумаба.
• История аллогенной трансплантации органов
• История первичного иммунодефицита
• Тяжелая гиперчувствительность к ниволумабу, циклофосфамиду, флударабину, интерлейкину-2 или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Пациенты с активными системными инфекциями, нуждающиеся в внутривенном введении антибиотиков в течение 1 недели до включения в исследование.
• Любая нерешенная токсичность (> CTCAE v4, степень 2) от предыдущей противораковой терапии. Могут быть включены пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого препарата не обосновано (например, потеря слуха, периферическая невропатия).
• Пневмонит или воспалительное заболевание легких, связанное с приемом лекарств, в анамнезе.
• Имеют в анамнезе значительное заболевание легких, которое требует использования дополнительного кислорода, и пациенты с пульсоксиметрией в покое менее 92% на комнатном воздухе.
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с витилиго, болезнью Грейвса, экземой с ограниченной локализацией или бляшечным псориазом с ограниченной локализацией, не требующими системного лечения (в течение последних 2 лет), или другими аутоиммунными состояниями, рецидив которых не ожидается, допускаются после одобрения медицинским наблюдателем или Главный исследователь (ИП).
• Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе должны иметь безрецидивный период ≥ 2 лет, за исключением: рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ, рака предстательной железы in situ, рака мочевого пузыря in situ. Они должны были считаться стабильными и не ожидать рецидива. Кроме того, ранние стадии рака кожи, включая базальный, плоскоклеточный рак кожи и меланому, разрешены, если ранее лечили с целью излечения и не ожидается рецидива.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью.
• Женщины детородного возраста и фертильные мужчины, не желающие использовать эффективные методы контрацепции во время исследования в течение 4 месяцев после завершения периода лечения.