Nivolumab og tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) i avanceret ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Alder >18 år
• Kan forstå og give skriftligt informeret samtykke
• Bekræftet eller mistænkt diagnose af stadium IV eller tilbagevendende ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Ved mistanke om NSCLC skal diagnosen bekræftes histologisk eller cytologisk før påbegyndelse af nivolumab-behandling. Neuroendokrine cancere eller blandede neuroendokrine træk i >10 % af tumorcellerne er udelukket.
• Tumor, der anses for tilgængelig ved metastasectomi (TIL-høst), som forventer at give >1,5 cm^3 resektabel tumormængde.
• Målbar sygdom, selv efter resektion af relevant læsion til TIL-høst. Defineret som ≥1 læsion, der er ≥10 mm i én dimension ved CT-scanning, MR eller skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Forventet overlevelse > 6 måneder
• Patienter med aktiverende epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)-mutation eller omlejring af anaplastisk lymfomkinase (ALK), som forventes at reagere på tilgængelig tyrosinkinasehæmmerbehandling, skal tidligere have været behandlet med en anvendelig tyrosinkinasehæmmer.
• Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion i en vurdering udført inden for 7 dage (+ 3 dages vindue) efter tilmelding, defineret som: Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000 pr. mm^3); Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 pr. mm^3); Prothrombin Time (PT) og Partial Thromboplastin Time (PTT) ≤ 1,5x den institutionelle øvre grænse for normal (ULN), (Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Faktor XII-mangel.); Serumbilirubin ≤ 1,5x den institutionelle ULN eller ≤ 3x ULN, hvis Gilberts syndrom er bekræftet (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi); Aspartataminotransferase (AST) (SGOT)/alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 5x ULN; Serumkreatinin på ≤ 1,5x institutionel ULN; Albumin ≥ 2,5 g/dl.
• Positiv screening Epstein Barr Virus (EBV) antistoftiter på screeningstest.
• Hjertestresstest inden for de seneste 6 måneder uden tegn på reversibel iskæmi.
• Hjerteekkokardiogram, stresstest eller Multigated Acquisition Scan (MUGA) inden for de seneste 6 måneder med påvist venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %
• Lungefunktionstest inden for de seneste 6 måneder, der viser diffusionslungekapacitet for kulilte (DLCO) >50 % af forventet. Justeret DLCO baseret på hæmoglobinkoncentration bør anvendes, hvis tilgængelig.

Ekskluderingskriterier:

• Mere end 5 linjer med tidligere systemisk terapi i de foregående 3 år.
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive, men ikke begrænset til: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab eller durvalumab.
• Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin, såsom kortikosteroider, inden for 14 dage før tilmelding. a.) Oral hydrocortison, kun med henblik på en dokumenteret og bekræftet diagnose af binyrebarkinsufficiens, er tilladt, hvis ≤ 25 mg daglig totaldosis. b.) Inhalerede, intranasale eller topiske kortikosteroider er tilladt.
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser. Behandlede hjernemetastaser med stråling eller kirurgi er tilladt, hvis: ≤ 3 cm i størrelse OG ≤ 4 i antal OG der ikke er tegn på fremadskridende sygdom, på hjernebilleddannelse ≥ 28 dage efter sidste dag af centralnervesystem (CNS) behandling.
• Historie om leptomeningeale metastaser.
• Nuværende eller tidligere brug af anticancerterapi før TIL-indsamling: a.) Kemoterapi inden for de seneste 4 uger; b.) Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) inden for den seneste 1 uge; c.) Udredningsterapi inden for de seneste 4 uger eller 4 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (bortset fra stabil atrieflimren) og signifikant carotisarteriestenose.
• Kendt for at være HIV-positiv, hepatitis B- eller C-positiv eller både Rapid Plasma Reagin (RPR) og fluorescerende treponemal-antistof (FTA-positiv). (Hepatitis B overflade eller kerneantistof alene er ikke tegn på hepatitis B virus (HBV) infektion).
• Patienter med hurtigt fremadskridende tumorer, som bedømt af investigator.
• Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra elektrokardiogrammer (EKG'er) ved brug af Bazett's Correction
• Kendt historie om tidligere tuberkulose
• Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før den første forventede dosis nivolumab.
• Historie om allogen organtransplantation
• Anamnese med primær immundefekt
• Anamnese med svær overfølsomhed over for nivolumab, cyclophosphamid, fludarabin, interleukin-2 eller ethvert hjælpestof
• Enhver tilstand, der efter investigatorens mening ville forstyrre evaluering af undersøgelsesbehandling eller fortolkning af patientsikkerhed eller undersøgelsesresultater
• Patienter med aktive systemiske infektioner, der kræver intravenøs antibiotika inden for 1 uge før indskrivning.
• Enhver uafklaret toksicitet (>CTCAE v4 grad 2) fra tidligere anti-cancerbehandling. Patienter med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsproduktet, kan inkluderes (f.eks. høretab, perifer neuropati).
• Anamnese med pneumonitis eller lægemiddelrelateret inflammatorisk lungesygdom
• Har en betydelig historie med lungesygdom, der nødvendiggør brug af supplerende ilt, og patienter med hvilepulsoximetri mindre end 92 % på rumluft.
• Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år. BEMÆRK: Patienter med vitiligo, Graves sygdom, eksem med begrænset sted eller plaque-psoriasis med begrænset sted, som ikke kræver systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), eller andre autoimmune tilstande, som ikke forventes at gentage sig, er tilladt efter godkendelse fra den medicinske monitor eller Principal Investigator (PI).
• Patienter med andre tidligere maligniteter skal have haft et ≥ 2-års sygdomsfrit interval, bortset fra: in situ carcinom i livmoderhalsen, in situ duktalt carcinom i brystet, in situ prostatacancer, in situ blærekræft. Disse skal have været anset for stabile og ikke forventes at få tilbagefald. Derudover er hudkræft i tidlige stadier, inklusive basal, pladecellekutan carcinom og melanom, tilladt, hvis de tidligere er behandlet med helbredende hensigter og ikke forventes at få tilbagefald.
• Kvinder, der er gravide eller ammende.
• Kvinder i den fødedygtige alder og fertile mænd, der ikke er villige til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen indtil 4 måneder efter afslutningen af ​​behandlingsperioden.