Nivolumab en tumor-infiltrerende lymfocyten (TIL) bij gevorderde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd >18 jaar
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en te begrijpen
• Bevestigde of vermoedelijke diagnose van stadium IV of recidiverende niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Bij verdenking op NSCLC moet de diagnose histologisch of cytologisch worden bevestigd voordat de behandeling met nivolumab wordt gestart. Neuro-endocriene kankers, of gemengde neuro-endocriene kenmerken in >10% van de tumorcellen, zijn uitgesloten.
• Tumor wordt toegankelijk geacht door metastasectomie (TIL-oogst) die naar verwachting> 1,5 cm ^ 3 reseceerbare tumorhoeveelheid zal opleveren.
• Meetbare ziekte, zelfs na resectie van toepasselijke laesie voor TIL-oogst. Gedefinieerd als ≥1 laesie die ≥10 mm is in één dimensie door CT-scan, MRI of schuifmaten bij klinisch onderzoek.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Verwachte overleving > 6 maanden
• Patiënten met activerende epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-mutatie of anaplastische lymfoomkinase (ALK)-herrangschikking die naar verwachting zal reageren op beschikbare tyrosinekinaseremmertherapie, moeten eerder zijn behandeld met een toepasselijke tyrosinekinaseremmer.
• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie bij een beoordeling uitgevoerd binnen 7 dagen (+ 3 dagen venster) na opname, gedefinieerd als: hemoglobine ≥ 9,0 g/dl; Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000 per mm^3); Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3); Protrombinetijd (PT) en partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 1,5x de institutionele bovengrens van normaal (ULN), (Dit is niet van toepassing op patiënten met bevestigde factor XII-deficiëntie.); Serumbilirubine ≤ 1,5x de institutionele ULN, of ≤ 3x ULN indien het syndroom van Gilbert is bevestigd (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie); Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT)/Alanineaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn; Serumcreatinine van ≤ 1,5x institutionele ULN; Albumine ≥ 2,5 g/dl.
• Positieve screening Epstein Barr Virus (EBV) antilichaamtiter op screeningstest.
• Cardiale stresstest in de afgelopen 6 maanden zonder bewijs van reversibele ischemie.
• Cardiaal echocardiogram, stresstest of Multigated Acquisition Scan (MUGA) in de afgelopen 6 maanden met aangetoonde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) > 50%
• Longfunctietesten in de afgelopen 6 maanden die de diffusie-longcapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) >50% van de voorspelde waarde laten zien. Indien beschikbaar moet aangepaste DLCO worden gebruikt op basis van de hemoglobineconcentratie.

Uitsluitingscriteria:

• Meer dan 5 lijnen eerdere systemische therapie in de voorgaande 3 jaar.
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief maar niet beperkt tot: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab of durvalumab.
• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva, zoals corticosteroïden, binnen 14 dagen vóór inschrijving. a.) Orale hydrocortison, alleen voor een gedocumenteerde en bevestigde diagnose van bijnierinsufficiëntie, is toegestaan ​​als ≤ 25 mg dagelijkse totale dosis. b.) Geïnhaleerde, intranasale of topische corticosteroïden zijn toegestaan.
• Patiënten met onbehandelde hersenmetastasen. Behandelde hersenmetastasen met bestraling of chirurgie zijn toegestaan ​​als: ≤ 3 cm groot EN ≤ 4 in aantal EN er geen bewijs is van progressieve ziekte, op beeldvorming van de hersenen ≥ 28 dagen na de laatste dag van de behandeling van het centrale zenuwstelsel (CZS).
• Geschiedenis van leptomeningeale metastasen.
• Huidig ​​of eerder gebruik van antikankertherapie vóór TIL-verzameling: a.) Chemotherapie in de afgelopen 4 weken; b.) Tyrosinekinaseremmer (TKI) in de afgelopen 1 week; c.) Onderzoekstherapie in de afgelopen 4 weken of 4 halfwaardetijden, welke korter is.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (anders dan stabiel atriumfibrilleren) en significante stenose van de halsslagader.
• Bekend als HIV-positief, hepatitis B- of C-positief, of zowel Rapid Plasma Reagin (RPR) als Fluorescent Treponemal Antibody (FTA-positief). (Hepatitis B-oppervlakte- of kernantilichaam alleen is niet indicatief voor hepatitis B-virus (HBV)-infectie).
• Patiënten met snel voortschrijdende tumoren, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Bazett's correctie
• Bekende geschiedenis van eerdere tuberculose
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste verwachte dosis nivolumab.
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van ernstige overgevoeligheid voor nivolumab, cyclofosfamide, fludarabine, interleukine-2 of een van de hulpstoffen
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Patiënten met actieve systemische infecties die intraveneuze antibiotica nodig hebben binnen 1 week voorafgaand aan inschrijving.
• Elke onopgeloste toxiciteit (>CTCAE v4 graad 2) van eerdere antikankertherapie. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksproduct worden verergerd, kunnen worden geïncludeerd (bijv. gehoorverlies, perifere neuropathie).
• Geschiedenis van pneumonitis of drugsgerelateerde inflammatoire longziekte
• Een significante voorgeschiedenis hebben van longziekte die het gebruik van aanvullende zuurstof noodzakelijk maakt, en patiënten met pulsoximetrie in rust voor minder dan 92% op kamerlucht.
• Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar. OPMERKING: Patiënten met vitiligo, de ziekte van Grave, eczeem op beperkte plaatsen of plaque psoriasis op beperkte plaatsen die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar), of andere auto-immuunziekten waarvan niet wordt verwacht dat ze terugkeren, worden toegelaten na goedkeuring van de medische monitor of Hoofdonderzoeker (PI).
• Patiënten met andere eerdere maligniteiten moeten een ziektevrij interval van ≥ 2 jaar hebben gehad, behalve voor: in situ carcinoom van de cervix, in situ ductaal carcinoom van de borst, in situ prostaatkanker, in situ blaaskanker. Deze moeten als stabiel worden beschouwd en er wordt niet verwacht dat ze terugvallen. Bovendien zijn huidkankers in een vroeg stadium, waaronder basaalcelcarcinoom, huidcarcinoom van plaveiselcellen en melanoom, toegestaan ​​als ze eerder curatief zijn behandeld en er geen terugval wordt verwacht.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannen die geen effectieve anticonceptie willen gebruiken tijdens de studie tot 4 maanden na beëindiging van de behandelingsperiode.