Nivolumab og tumorinfiltrerende lymfocytter (TIL) ved avansert ikke-småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Alder >18 år
• Kunne forstå og gi skriftlig informert samtykke
• Bekreftet eller mistenkt diagnose av stadium IV eller tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Ved mistanke om NSCLC må diagnosen bekreftes histologisk eller cytologisk før behandling med nivolumab startes. Nevroendokrine kreftformer, eller blandede nevroendokrine trekk i >10 % av tumorcellene, er ekskludert.
• Tumor anses tilgjengelig ved metastasektomi (TIL-høst) som forventer å gi >1,5 cm^3 resektabel tumormengde.
• Målbar sykdom, selv etter reseksjon av gjeldende lesjon for TIL-høst. Definert som ≥1 lesjon som er ≥10 mm i én dimensjon ved CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Forventet overlevelse > 6 måneder
• Pasienter med aktiverende epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR)-mutasjon eller omorganisering av anaplastisk lymfomkinase (ALK) som forventes å reagere på tilgjengelig tyrosinkinasehemmerbehandling, må tidligere ha vært behandlet med en anvendelig tyrosinkinasehemmer.
• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon i en vurdering utført innen 7 dager (+ 3 dagers vindu) etter registrering, definert som: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000 per mm^3); Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 per mm^3); Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5x den institusjonelle øvre normalgrensen (ULN), (Dette vil ikke gjelde for pasienter med bekreftet faktor XII-mangel.); Serumbilirubin ≤ 1,5x institusjonell ULN, eller ≤ 3x ULN hvis bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi); Aspartataminotransferase (AST) (SGOT)/Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN; Serumkreatinin på ≤ 1,5x institusjonell ULN; Albumin ≥ 2,5 g/dl.
• Positiv screening Epstein Barr Virus (EBV) antistofftiter på screeningtest.
• Hjertestresstest i løpet av de siste 6 månedene uten tegn på reversibel iskemi.
• Hjerteekkokardiogram, stresstest eller Multigated Acquisition Scan (MUGA) i løpet av de siste 6 månedene med påvist venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) > 50 %
• Lungefunksjonstester i løpet av de siste 6 månedene som viser diffusjonslungekapasitet for karbonmonoksid (DLCO) >50 % av antatt. Justert DLCO basert på hemoglobinkonsentrasjon bør brukes, hvis tilgjengelig.

Ekskluderingskriterier:

• Mer enn 5 linjer med tidligere systemisk terapi i løpet av de foregående 3 årene.
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hemmer, inkludert, men ikke begrenset til: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab eller durvalumab.
• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressive medisiner, som kortikosteroider, innen 14 dager før påmelding. a.) Oralt hydrokortison, kun for dokumentert og bekreftet diagnose av binyrebarksvikt, er tillatt dersom ≤ 25 mg daglig totaldose. b.) Inhalerte, intranasale eller topikale kortikosteroider er tillatt.
• Pasienter med ubehandlede hjernemetastaser. Behandlede hjernemetastaser med stråling eller kirurgi er tillatt hvis: ≤ 3 cm i størrelse OG ≤ 4 i antall OG det ikke er tegn på progredierende sykdom, på hjerneavbildning ≥ 28 dager etter siste dag med sentralnervesystem (CNS) behandling.
• Historie om leptomeningeale metastaser.
• Nåværende eller tidligere bruk av kreftbehandling før TIL-samling: a.) Kjemoterapi innen de siste 4 ukene; b.) Tyrosinkinasehemmer (TKI) i løpet av den siste 1 uken; c.) Utredningsterapi innen de siste 4 ukene eller 4 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi (annet enn stabil atrieflimmer) og signifikant halsarteriestenose.
• Kjent for å være HIV-positiv, hepatitt B- eller C-positiv, eller både Rapid Plasma Reagin (RPR) og Fluorescent Treponemal Antibody (FTA-positiv). (Hepatitt B-overflate eller kjerneantistoff alene er ikke en indikasjon på hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon).
• Pasienter med raskt progredierende svulster, bedømt av etterforskeren.
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Bazetts Correction
• Kjent historie med tidligere tuberkulose
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før første forventede dose nivolumab.
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med primær immunsvikt
• Anamnese med alvorlig overfølsomhet overfor nivolumab, cyklofosfamid, fludarabin, interleukin-2 eller et hvilket som helst hjelpestoff
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Pasienter med aktive systemiske infeksjoner som krever intravenøs antibiotika innen 1 uke før innmelding.
• Eventuell uløst toksisitet (>CTCAE v4 grad 2) fra tidligere anti-kreftbehandling. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (f.eks. hørselstap, perifer nevropati).
• Anamnese med pneumonitt eller medikamentrelatert inflammatorisk lungesykdom
• Har en betydelig historie med lungesykdom som nødvendiggjør bruk av ekstra oksygen, og pasienter med hvilepulsoksymetri mindre enn 92 % på romluft.
• Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene. MERK: Pasienter med vitiligo, Graves sykdom, begrenset stedseksem eller plakkpsoriasis med begrenset sted som ikke krever systemisk behandling (innen de siste 2 årene), eller andre autoimmune tilstander som ikke forventes å gjenta seg, tillates etter godkjenning fra medisinsk monitor eller Hovedetterforsker (PI).
• Pasienter med andre tidligere maligniteter må ha hatt et ≥ 2-års sykdomsfritt intervall, bortsett fra: in situ karsinom i livmorhalsen, in situ duktalt karsinom i brystet, in situ prostatakreft, in situ blærekreft. Disse må ha vært ansett som stabile og ikke forventet å få tilbakefall. I tillegg er tidlige stadier av hudkreft, inkludert basal-, plateepitel-kutankarsinom og melanom, tillatt hvis de tidligere er behandlet med kurativ hensikt og ikke forventes å få tilbakefall.
• Kvinner som er gravide eller ammer.
• Kvinner i fertil alder og fertile menn som ikke vil bruke effektiv prevensjon under studien før 4 måneder etter avsluttet behandlingsperiode.