Niwolumab i limfocyty naciekające guz (TIL) w zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca

Kryteria przyjęcia:

• Wiek >18 lat
• Potrafi zrozumieć i wyrazić pisemną świadomą zgodę
• Potwierdzone lub podejrzewane rozpoznanie IV stopnia lub nawracającego niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC). W przypadku podejrzenia NSCLC rozpoznanie musi zostać potwierdzone histologicznie lub cytologicznie przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem. Raki neuroendokrynne lub mieszane cechy neuroendokrynne w >10% komórek nowotworowych są wykluczone.
• Guz uznany za dostępny po wycięciu przerzutów (zbiór TIL), które przewiduje uzyskanie >1,5 cm^3 nadającej się do resekcji ilości guza.
• Mierzalna choroba, nawet po resekcji stosownej zmiany do pobrania TIL. Zdefiniowana jako ≥ 1 zmiana, która ma ≥ 10 mm w jednym wymiarze na podstawie tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki podczas badania klinicznego.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwane przeżycie > 6 miesięcy
• Pacjenci z aktywującą mutacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) lub rearanżacją kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK), co do których oczekuje się odpowiedzi na dostępne leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej, musieli być wcześniej leczeni odpowiednim inhibitorem kinazy tyrozynowej.
• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku w ocenie przeprowadzonej w ciągu 7 dni (+ 3-dniowe okienko) od włączenia, zdefiniowana jako: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl; Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l (> 1000 na mm^3); liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/l (>100 000 na mm^3); Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5-krotność obowiązującej w danej placówce górnej granicy normy (GGN) (nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym niedoborem czynnika XII); Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5x GGN obowiązującej w danej placówce lub ≤3x GGN w przypadku potwierdzenia zespołu Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x ULN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5x ULN; Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5x ULN w placówce; Albumina ≥ 2,5 g/dl.
• Dodatnie przesiewowe miano przeciwciał przeciwko wirusowi Epsteina-Barra (EBV) w teście przesiewowym.
• Test wysiłkowy serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy bez objawów odwracalnego niedokrwienia.
• Echokardiogram serca, test wysiłkowy lub Multigated Acquisition Scan (MUGA) w ciągu ostatnich 6 miesięcy z wykazaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) > 50%
• Badania czynnościowe płuc przeprowadzone w ciągu ostatnich 6 miesięcy wykazały pojemność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DLCO) >50% wartości przewidywanej. Jeśli to możliwe, należy zastosować skorygowane DLCO w oparciu o stężenie hemoglobiny.

Kryteria wyłączenia:

• Ponad 5 linii wcześniejszej terapii systemowej w ciągu ostatnich 3 lat.
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1, w tym między innymi: niwolumabem, atezolizumabem, pembrolizumabem lub durwalumabem.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie jakichkolwiek leków immunosupresyjnych, takich jak kortykosteroidy, w ciągu 14 dni przed rejestracją. a.) Hydrokortyzon doustny, wyłącznie w celu udokumentowanego i potwierdzonego rozpoznania niedoczynności kory nadnerczy, jest dozwolony, jeżeli całkowita dawka dobowa wynosi ≤ 25 mg. b.) Kortykosteroidy wziewne, donosowe lub miejscowe są dozwolone.
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu. Przerzuty do mózgu leczone radioterapią lub chirurgicznie są dozwolone, jeśli: rozmiar ≤ 3 cm ORAZ liczba ≤ 4 ORAZ nie ma dowodów na postęp choroby, w badaniu obrazowym mózgu ≥ 28 dni po ostatnim dniu leczenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Historia przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych.
• Obecne lub wcześniejsze stosowanie terapii przeciwnowotworowej przed pobraniem TIL: a.) Chemioterapia w ciągu ostatnich 4 tygodni; b.) inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) w ciągu ostatniego tygodnia; c.) Terapia badawcza w ciągu ostatnich 4 tygodni lub 4 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca (inne niż stabilne migotanie przedsionków) i znaczne zwężenie tętnicy szyjnej.
• Wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV, nosicielem wirusa zapalenia wątroby typu B lub C lub zarówno RPR, jak i fluorescencyjnymi przeciwciałami krętkowymi (dodatnie FTA). (Same przeciwciało powierzchniowe lub rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B nie wskazuje na zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV)).
• Pacjenci z szybko postępującymi nowotworami, według oceny badacza.
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms obliczony na podstawie elektrokardiogramów (EKG) przy użyciu poprawki Bazetta
• Znana historia wcześniejszej gruźlicy
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą przewidywaną dawką niwolumabu.
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia ciężkiej nadwrażliwości na niwolumab, cyklofosfamid, fludarabinę, interleukinę-2 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Pacjenci z aktywnymi zakażeniami ogólnoustrojowymi wymagającymi dożylnego podania antybiotyków w ciągu 1 tygodnia przed włączeniem do badania.
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (>CTCAE v4 stopień 2) z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia po zastosowaniu badanego produktu nie można racjonalnie oczekiwać (np. utrata słuchu, neuropatia obwodowa).
• Historia zapalenia płuc lub choroby zapalnej płuc związanej z lekami
• Mają znaczącą historię chorób płuc, które wymagają stosowania dodatkowego tlenu, oraz pacjentów ze spoczynkowym pulsoksymetrem poniżej 92% na powietrzu pokojowym.
• Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat. UWAGA: Pacjenci z bielactwem nabytym, chorobą Gravesa-Basedowa, wypryskiem ograniczonym lub łuszczycą plackowatą ograniczonego miejsca niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego (w ciągu ostatnich 2 lat) lub innymi chorobami autoimmunologicznymi, które nie przewidują nawrotu, są dopuszczani po uzyskaniu zgody monitora medycznego lub Główny badacz (PI).
• Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi w przeszłości musieli mieć co najmniej 2-letni okres wolny od choroby, z wyjątkiem: raka szyjki macicy in situ, raka przewodowego piersi in situ, raka gruczołu krokowego in situ, raka pęcherza moczowego in situ. Musiały one zostać uznane za stabilne i nie oczekuje się ich nawrotu. Ponadto raki skóry we wczesnym stadium, w tym rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry i czerniak, są dozwolone, jeśli wcześniej leczono je z zamiarem wyleczenia i nie oczekuje się nawrotu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Kobiety w wieku rozrodczym i płodni mężczyźni, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji podczas badania do 4 miesięcy po zakończeniu okresu leczenia.