Nivolumab e Linfócitos Infiltrantes de Tumores (TIL) em Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Avançado

Critério de inclusão:

• Idade >18 anos
• Capaz de entender e dar consentimento informado por escrito
• Diagnóstico confirmado ou suspeito de estágio IV ou câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) recorrente. Para suspeita de NSCLC, o diagnóstico deve ser confirmado histologicamente ou citologicamente antes do início do tratamento com nivolumab. Cânceres neuroendócrinos ou características neuroendócrinas mistas em >10% das células tumorais são excluídos.
• Tumor considerado acessível por metastasectomia (colheita TIL) que espera produzir > 1,5 cm^3 de quantidade de tumor ressecável.
• Doença mensurável, mesmo após a ressecção da lesão aplicável para colheita de TIL. Definido como ≥1 lesão que é ≥10 mm em uma dimensão por tomografia computadorizada, ressonância magnética ou paquímetros no exame clínico.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Sobrevida esperada > 6 meses
• Pacientes com mutação ativadora do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou rearranjo da quinase do linfoma anaplásico (ALK) que se espera que seja responsivo à terapia disponível com inibidor de tirosina quinase, devem ter sido previamente tratados com um inibidor de tirosina quinase aplicável.
• Função normal adequada de órgão e medula em uma avaliação realizada dentro de 7 dias (janela de + 3 dias) da inscrição, definida como: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000 por mm^3); Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 por mm^3); Tempo de Protrombina (PT) e Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) ≤ 1,5x o limite superior normal institucional (LSN), (Isso não se aplica a pacientes com deficiência confirmada de Fator XII); Bilirrubina sérica ≤ 1,5x o LSN institucional, ou ≤ 3x LSN se confirmada a síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática); Aspartato Aminotransferase (AST) (SGOT)/Alanina Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN; Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN institucional; Albumina ≥ 2,5 g/dl.
• Triagem positiva Título de anticorpos do Vírus Epstein Barr (EBV) no teste de triagem.
• Teste de esforço cardíaco nos últimos 6 meses sem evidência de isquemia reversível.
• Ecocardiograma cardíaco, teste de esforço ou Multigated Acquisition Scan (MUGA) nos últimos 6 meses com demonstração de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50%
• Testes de função pulmonar nos últimos 6 meses mostrando capacidade pulmonar de difusão para monóxido de carbono (DLCO) > 50% do previsto. A DLCO ajustada com base na concentração de hemoglobina deve ser usada, se disponível.

Critério de exclusão:

• Mais de 5 linhas de terapia sistêmica prévia nos últimos 3 anos.
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo, entre outros: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab ou durvalumab.
• Uso atual ou anterior de qualquer medicamento imunossupressor, como corticosteróides, dentro de 14 dias antes da inscrição. a.) A hidrocortisona oral, apenas para fins de diagnóstico documentado e confirmado de insuficiência adrenal, é permitida se ≤ 25 mg de dose total diária. b.) São permitidos corticosteroides inalatórios, intranasais ou tópicos.
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas. Metástases cerebrais tratadas com radiação ou cirurgia são permitidas se: ≤ 3 cm de tamanho E ≤ 4 em número E não houver evidência de doença progressiva, em imagens cerebrais ≥ 28 dias após o último dia de tratamento do sistema nervoso central (SNC).
• História de metástases leptomeníngeas.
• Uso atual ou anterior de terapia anticancerígena antes da coleta de TIL: a.) Quimioterapia nas últimas 4 semanas; b.) Inibidor de tirosina quinase (TKI) na última 1 semana; c.) Terapia experimental nas últimas 4 semanas ou 4 meias-vidas, o que for mais curto.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca (exceto fibrilação atrial estável) e estenose significativa da artéria carótida.
• Sabe-se que é HIV positivo, positivo para hepatite B ou C, ou ambos Rapid Plasma Reagin (RPR) e Fluorescent Treponemal Antibody (FTA positivo). (O anticorpo de superfície ou núcleo da hepatite B sozinho não é indicativo de infecção pelo vírus da hepatite B (HBV)).
• Pacientes com tumores de progressão rápida, conforme julgado pelo investigador.
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Bazett
• História conhecida de tuberculose prévia
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose prevista de nivolumab.
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de imunodeficiência primária
• História de hipersensibilidade grave a nivolumab, ciclofosfamida, fludarabina, interleucina-2 ou qualquer excipiente
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Pacientes com infecções sistêmicas ativas que requerem antibióticos intravenosos dentro de 1 semana antes da inscrição.
• Qualquer toxicidade não resolvida (> CTCAE v4 grau 2) de terapia anti-câncer anterior. Pacientes com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, perda auditiva, neuropatia periférica).
• História de pneumonite ou doença pulmonar inflamatória relacionada a drogas
• Tem uma história significativa de doença pulmonar que requer o uso de oxigênio suplementar e pacientes com oximetria de pulso em repouso inferior a 92% em ar ambiente.
• Doença autoimune documentada ativa ou prévia nos últimos 2 anos. NOTA: Pacientes com vitiligo, doença de Graves, eczema de localização limitada ou psoríase em placas de localização limitada que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) ou outras condições autoimunes sem expectativa de recorrência, são permitidos após aprovação do monitor médico ou Investigador Principal (PI).
• Pacientes com outras malignidades prévias devem ter um intervalo livre de doença ≥ 2 anos, exceto para: carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama, câncer in situ da próstata, câncer in situ da bexiga. Estes devem ter sido considerados estáveis ​​e não se espera uma recaída. Além disso, cânceres de pele em estágio inicial, incluindo carcinoma cutâneo de células escamosas basais e melanoma, são permitidos se previamente tratados com intenção curativa e não houver expectativa de recidiva.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens férteis que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo até 4 meses após a conclusão do período de tratamento.