Nivolumab és tumorba infiltráló limfociták (TIL) előrehaladott, nem kissejtes tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

• Életkor > 18 év
• Képes megérteni és írásos beleegyezést adni
• IV. stádiumú vagy visszatérő nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) megerősített vagy gyanított diagnózisa. NSCLC gyanúja esetén a diagnózist szövettani vagy citológiailag meg kell erősíteni a nivolumab-kezelés megkezdése előtt. A neuroendokrin rákok vagy a vegyes neuroendokrin jellemzők a tumorsejtek >10%-ában nem tartoznak ide.
• Áttétmetszéssel (TIL harvest) hozzáférhetőnek ítélt daganat, amely több mint 1,5 cm^3 reszekálható tumormennyiséget eredményez.
• Mérhető betegség, még a TIL betakarításhoz alkalmazható lézió reszekciója után is. Meghatározása szerint ≥1 elváltozás, amely egy dimenzióban ≥10 mm CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy klinikai vizsgálati tolómérővel.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• Várható túlélés > 6 hónap
• Az aktiváló epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) mutációban vagy anaplasztikus limfóma kináz (ALK) átrendeződésben szenvedő betegeket, amelyek várhatóan reagálnak a rendelkezésre álló tirozin kináz gátló terápiára, előzetesen megfelelő tirozin kináz gátlóval kell kezelni.
• Megfelelő normális szerv- és csontvelőfunkció a felvételt követő 7 napon belül (+ 3 napos ablak) végzett felmérés alapján, a következőképpen definiálva: Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl; Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000/mm^3); Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9/L (>100 000/mm^3); A protrombin idő (PT) és a részleges tromboplasztin idő (PTT) ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), (Ez nem vonatkozik a XII. faktor igazolt hiányában szenvedő betegekre); A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese az intézményi ULN-nek, vagy ≤ 3-szorosa a felső határértéknek, ha igazolt Gilbert-szindróma (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában); Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (SGOT)/alanin aminotranszferáz (ALT) (SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie; A szérum kreatinin értéke ≤ 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek; Albumin ≥ 2,5 g/dl.
• Pozitív szűrés Epstein Barr vírus (EBV) antitest titer a szűrővizsgálaton.
• Szív stresszteszt az elmúlt 6 hónapban reverzibilis ischaemia bizonyítéka nélkül.
• Szívechocardiogram, stresszteszt vagy Multigated Acquisition Scan (MUGA) az elmúlt 6 hónapban, kimutatott bal kamrai ejekciós frakcióval (LVEF) > 50%
• Az elmúlt 6 hónapban végzett tüdőfunkciós tesztek a szén-monoxid diffúziós tüdőkapacitását (DLCO) > 50%-ot mutatták a vártnak. Ha rendelkezésre áll, a hemoglobin-koncentráció alapján korrigált DLCO-t kell használni.

Kizárási kritériumok:

• Több mint 5 sor korábbi szisztémás terápia az elmúlt 3 évben.
• Bármilyen korábbi PD-1 vagy PD-L1 inhibitorral végzett kezelés, beleértve, de nem kizárólagosan: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab vagy durvalumab.
• Bármilyen immunszuppresszív gyógyszer, például kortikoszteroidok jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a felvételt megelőző 14 napon belül. a.) Orális hidrokortizon, csak dokumentált és igazolt mellékvese-elégtelenség diagnózis céljából, ≤ 25 mg napi összdózis esetén megengedett. b.) Inhalációs, intranazális vagy helyi kortikoszteroidok alkalmazása megengedett.
• Kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. A kezelt agyi áttétek besugárzással vagy műtéttel megengedettek, ha: ≤ 3 cm méretű ÉS ≤ 4 szám, ÉS nincs bizonyíték progresszív betegségre, agyi képalkotáson ≥ 28 nappal a központi idegrendszeri (CNS) kezelés utolsó napja után.
• Leptomeningealis metasztázisok története.
• A rákellenes terápia jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a TIL-gyűjtés előtt: a.) Kemoterápia az elmúlt 4 hétben; b.) tirozin kináz inhibitor (TKI) az elmúlt 1 hétben; c.) Vizsgáló terápia az elmúlt 4 hétben vagy 4 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart (a stabil pitvarfibrilláción kívül) és jelentős nyaki artéria szűkületet.
• Ismert, hogy HIV pozitív, hepatitis B vagy C pozitív, vagy Rapid Plasma Reagin (RPR) és fluoreszcens treponemális antitest (FTA pozitív). (A hepatitis B felszíni vagy magantitest önmagában nem jelzi a hepatitis B vírus (HBV) fertőzést).
• Gyorsan progrediáló daganatos betegek, a vizsgáló megítélése szerint.
• A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, elektrokardiogramból (EKG) számítva Bazett-korrekcióval
• Korábbi tuberkulózis ismert története
• Élő, legyengített oltás beérkezése a nivolumab első várható adagját megelőző 30 napon belül.
• Allogén szervátültetés története
• Primer immunhiány kórtörténetében
• A kórelőzményben szereplő súlyos túlérzékenység nivolumabbal, ciklofoszfamiddal, fludarabinnal, interleukin-2-vel vagy bármely segédanyaggal szemben
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• Aktív szisztémás fertőzésben szenvedő betegek, akik intravénás antibiotikumot igényelnek a felvételt megelőző 1 héten belül.
• Bármilyen megoldatlan toxicitás (>CTCAE v4 2. fokozat) a korábbi rákellenes kezelésből. Olyan irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek is bevonhatók, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati készítmény súlyosbítja (például halláskárosodás, perifériás neuropátia).
• Tüdőgyulladás vagy gyógyszerrel összefüggő gyulladásos tüdőbetegség anamnézisében
• Jelentős kórtörténetük van tüdőbetegségben, amely kiegészítő oxigén alkalmazását teszi szükségessé, és olyan betegek, akiknél a nyugalmi pulzoximetria kevesebb, mint 92%-a szobalevegőn van.
• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben. MEGJEGYZÉS: Vitiligóban, Grave-kórban, korlátozott helyen ekcémában vagy plakkos pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), vagy más olyan autoimmun betegségben szenvednek, amelyek várhatóan nem fognak kiújulni, az orvosi felügyelet jóváhagyása után, ill. Nyomozóvezető (PI).
• Az egyéb rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél legalább 2 éves betegségmentes időszaknak kell lennie, kivéve: in situ méhnyak karcinóma, in situ ductalis emlőkarcinóma, in situ prosztatarák, in situ hólyagrák. Ezeket stabilnak kell tekinteni, és nem várható, hogy visszaesnek. Ezenkívül a korai stádiumú bőrrák, beleértve a bazális, laphámsejtes bőrkarcinómát és a melanomát, megengedett, ha korábban gyógyító szándékkal kezelték, és nem várható, hogy kiújulnak.
• Terhes vagy szoptató nők.
• Fogamzóképes nők és termékeny férfiak, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a vizsgálat során a kezelési időszak befejezését követő 4 hónapig.