Le nivolumab et les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) dans le cancer du poumon non à petites cellules avancé

Critère d'intégration:

• Âge >18 ans
• Capable de comprendre et de donner un consentement éclairé écrit
• Diagnostic confirmé ou suspecté de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) de stade IV ou récurrent. En cas de suspicion de NSCLC, le diagnostic doit être confirmé histologiquement ou cytologiquement avant le début du traitement par nivolumab. Les cancers neuroendocriniens, ou les caractéristiques neuroendocrines mixtes dans > 10 % des cellules tumorales, sont exclus.
• Tumeur jugée accessible par métastasectomie (récolte TIL) qui devrait produire > 1,5 cm^3 de quantité de tumeur résécable.
• Maladie mesurable, même après résection de la lésion applicable pour la récolte TIL. Défini comme ≥ 1 lésion qui est ≥ 10 mm dans une dimension par tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse à l'examen clinique.
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Espérance de survie > 6 mois
• Les patients présentant une mutation activatrice du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) ou un réarrangement de la kinase du lymphome anaplasique (ALK) qui devrait répondre au traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase disponible, doivent avoir été préalablement traités avec un inhibiteur de la tyrosine kinase applicable.
• Fonction normale adéquate des organes et de la moelle dans une évaluation effectuée dans les 7 jours (+ fenêtre de 3 jours) suivant l'inscription, définie comme : hémoglobine ≥ 9,0 g/dL ; Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000 par mm^3) ; Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (>100 000 par mm^3) ; Temps de prothrombine (PT) et temps partiel de thromboplastine (PTT) ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) de l'établissement (cela ne s'applique pas aux patients présentant un déficit confirmé en facteur XII ); ; Bilirubine sérique ≤ 1,5x la LSN institutionnelle, ou ≤ 3x LSN si syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique) ; Aspartate Aminotransférase (AST) (SGOT)/Alanine Aminotransférase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5x LSN institutionnelle sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN ; Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN institutionnelle ; Albumine ≥ 2,5 g/dl.
• Dépistage positif Titre d'anticorps Epstein Barr Virus (EBV) lors du test de dépistage.
• Test d'effort cardiaque au cours des 6 derniers mois sans preuve d'ischémie réversible.
• Échocardiogramme cardiaque, test d'effort ou analyse d'acquisition multigated (MUGA) au cours des 6 derniers mois avec une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % démontrée
• Tests de la fonction pulmonaire au cours des 6 derniers mois montrant une capacité pulmonaire de diffusion pour le monoxyde de carbone (DLCO) > 50 % de la valeur prévue. La DLCO ajustée basée sur la concentration d'hémoglobine doit être utilisée, si disponible.

Critère d'exclusion:

• Plus de 5 lignes de traitement systémique antérieur au cours des 3 années précédentes.
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, y compris, mais sans s'y limiter : nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab ou durvalumab.
• Utilisation actuelle ou antérieure de tout médicament immunosuppresseur, tel que les corticostéroïdes, dans les 14 jours précédant l'inscription. a.) L'hydrocortisone par voie orale, uniquement aux fins d'un diagnostic documenté et confirmé d'insuffisance surrénalienne, est autorisée si ≤ 25 mg de dose totale quotidienne. b.) Les corticostéroïdes inhalés, intranasaux ou topiques sont autorisés.
• Patients présentant des métastases cérébrales non traitées. Les métastases cérébrales traitées par radiothérapie ou chirurgie sont autorisées si : ≤ 3 cm de taille ET ≤ 4 en nombre ET il n'y a aucun signe de progression de la maladie, à l'imagerie cérébrale ≥ 28 jours après le dernier jour de traitement du système nerveux central (SNC).
• Antécédents de métastases leptoméningées.
• Utilisation actuelle ou antérieure d'un traitement anticancéreux avant le prélèvement de TIL : a.) Chimiothérapie au cours des 4 dernières semaines ; b.) Inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) au cours de la dernière semaine ; c.) Traitement expérimental au cours des 4 dernières semaines ou 4 demi-vies, selon la plus courte.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, l'angine de poitrine instable, l'arythmie cardiaque (autre que la fibrillation auriculaire stable) et une sténose importante de l'artère carotide.
• Connu pour être séropositif au VIH, positif à l'hépatite B ou C, ou à la fois à Rapid Plasma Reagin (RPR) et à Fluorescent Treponemal Antibody (FTA positif). (L'anticorps de surface ou de noyau de l'hépatite B seul n'est pas indicatif d'une infection par le virus de l'hépatite B (VHB)).
• Patients atteints de tumeurs à progression rapide, à en juger par l'investigateur.
• Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir d'électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Bazett
• Antécédents connus de tuberculose antérieure
• Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose prévue de nivolumab.
• Antécédents de greffe d'organe allogénique
• Antécédents d'immunodéficience primaire
• Antécédents d'hypersensibilité sévère au nivolumab, au cyclophosphamide, à la fludarabine, à l'interleukine-2 ou à tout excipient
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Patients atteints d'infections systémiques actives nécessitant des antibiotiques intraveineux dans la semaine précédant l'inscription.
• Toute toxicité non résolue (> CTCAE v4 grade 2) d'un traitement anticancéreux antérieur. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le produit expérimental peuvent être inclus (par exemple, perte auditive, neuropathie périphérique).
• Antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire inflammatoire liée au médicament
• Avoir des antécédents importants de maladie pulmonaire nécessitant l'utilisation d'oxygène supplémentaire et des patients avec une oxymétrie de pouls au repos inférieure à 92 % à l'air ambiant.
• Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années. REMARQUE : les patients atteints de vitiligo, de maladie de Grave, d'eczéma à site limité ou de psoriasis en plaques à site limité ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ou d'autres affections auto-immunes dont on ne s'attend pas à ce qu'ils se reproduisent, sont autorisés après l'approbation du moniteur médical ou Chercheur principal (PI).
• Les patients avec d'autres tumeurs malignes antérieures doivent avoir eu un intervalle sans maladie ≥ 2 ans, sauf pour : carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ du sein, cancer de la prostate in situ, cancer de la vessie in situ. Ceux-ci doivent avoir été jugés stables et ne devraient pas rechuter. De plus, les cancers de la peau à un stade précoce, y compris le carcinome cutané basocellulaire et épidermoïde et le mélanome, sont autorisés s'ils ont déjà été traités avec une intention curative et ne devraient pas rechuter.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Femmes en âge de procréer et hommes fertiles refusant d'utiliser une contraception efficace pendant l'étude jusqu'à 4 mois après la fin de la période de traitement.