Nivolumab e linfociti infiltranti il ​​tumore (TIL) nel carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato

Criterio di inclusione:

• Età >18 anni
• In grado di comprendere e dare il consenso informato scritto
• Diagnosi confermata o sospetta di stadio IV o carcinoma polmonare non a piccole cellule ricorrente (NSCLC). Per il sospetto NSCLC, la diagnosi deve essere confermata istologicamente o citologicamente prima dell'inizio del trattamento con nivolumab. Sono esclusi i tumori neuroendocrini o le caratteristiche neuroendocrine miste in > 10% delle cellule tumorali.
• Tumore ritenuto accessibile mediante metastasectomia (raccolto TIL) che prevede di produrre >1,5 cm^3 di quantità di tumore resecabile.
• Malattia misurabile, anche dopo la resezione della lesione applicabile per il prelievo TIL. Definito come ≥1 lesione che è ≥10 mm in una dimensione mediante TAC, risonanza magnetica o calibri all'esame clinico.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Sopravvivenza attesa > 6 mesi
• I pazienti con mutazione attivante del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o riarrangiamento della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) che si prevede rispondano alla terapia disponibile con un inibitore della tirosin-chinasi, devono essere stati precedentemente trattati con un inibitore della tirosin-chinasi applicabile.
• Adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo in una valutazione eseguita entro 7 giorni (+ finestra di 3 giorni) dall'arruolamento, definita come: Emoglobina ≥ 9,0 g/dL; Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L (> 1000 per mm^3); Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (>100.000 per mm^3); tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN), (questo non si applica ai pazienti con carenza confermata di fattore XII); Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte l'ULN istituzionale o ≤ 3 volte l'ULN se confermata sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica); Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 volte l'ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 volte l'ULN; Creatinina sierica di ≤ 1,5x ULN istituzionale; Albumina ≥ 2,5 g/dl.
• Screening positivo del titolo anticorpale del virus di Epstein Barr (EBV) al test di screening.
• Test da sforzo cardiaco negli ultimi 6 mesi senza evidenza di ischemia reversibile.
• Ecocardiogramma cardiaco, test da sforzo o Multigated Acquisition Scan (MUGA) negli ultimi 6 mesi con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) dimostrata > 50%
• Test di funzionalità polmonare negli ultimi 6 mesi che mostrano una capacità polmonare di diffusione per il monossido di carbonio (DLCO) >50% del previsto. Se disponibile, deve essere utilizzata la DLCO corretta in base alla concentrazione di emoglobina.

Criteri di esclusione:

• Più di 5 linee di precedente terapia sistemica nei 3 anni precedenti.
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1, inclusi ma non limitati a: nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab o durvalumab.
• Uso attuale o precedente di qualsiasi farmaco immunosoppressore, come i corticosteroidi, entro 14 giorni prima dell'arruolamento. a.) L'idrocortisone orale, solo ai fini di una diagnosi documentata e confermata di insufficienza surrenalica, è consentito se la dose totale giornaliera è ≤ 25 mg. b.) Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria, intranasale o topica.
• Pazienti con metastasi cerebrali non trattate. Le metastasi cerebrali trattate con radiazioni o interventi chirurgici sono consentite se: ≤ 3 cm di dimensione E ≤ 4 di numero E non vi è evidenza di malattia progressiva, all'imaging cerebrale ≥ 28 giorni dopo l'ultimo giorno di trattamento del sistema nervoso centrale (SNC).
• Storia di metastasi leptomeningee.
• Uso attuale o precedente di terapia antitumorale prima della raccolta TIL: a.) Chemioterapia nelle ultime 4 settimane; b.) inibitore della tirosina chinasi (TKI) nell'ultima settimana; c.) Terapia sperimentale nelle ultime 4 settimane o 4 emivite, qualunque sia la più breve.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (diversa dalla fibrillazione atriale stabile) e stenosi significativa dell'arteria carotidea.
• Noto per essere HIV positivo, epatite B o C positivo, o entrambi Rapid Plasma Reagin (RPR) e Fluorescent Treponemal Antibody (FTA positivo). (L'anticorpo di superficie o core dell'epatite B da solo non è indicativo di infezione da virus dell'epatite B (HBV)).
• Pazienti con tumori in rapida progressione, secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato dagli elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Bazett
• Storia nota di pregressa tubercolosi
• Ricezione della vaccinazione con vivi attenuati entro 30 giorni prima della prima dose prevista di nivolumab.
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia di grave ipersensibilità a nivolumab, ciclofosfamide, fludarabina, interleuchina-2 o qualsiasi eccipiente
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Pazienti con infezioni sistemiche attive che richiedono antibiotici per via endovenosa entro 1 settimana prima dell'arruolamento.
• Qualsiasi tossicità irrisolta (>CTCAE v4 grado 2) da precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi pazienti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. perdita dell'udito, neuropatia periferica).
• Storia di polmonite o malattia polmonare infiammatoria correlata al farmaco
• Avere una storia significativa di malattia polmonare che richiede l'uso di ossigeno supplementare e pazienti con pulsossimetria a riposo inferiore al 92% in aria ambiente.
• - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni. NOTA: i pazienti con vitiligine, morbo di Grave, eczema in sede limitata o psoriasi a placche in sede limitata che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) o altre condizioni autoimmuni che non dovrebbero ripresentarsi, sono ammessi previa approvazione del monitor medico o Ricercatore principale (PI).
• I pazienti con altri tumori maligni precedenti devono aver avuto un intervallo libero da malattia ≥ 2 anni, ad eccezione di: carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma della prostata in situ, carcinoma della vescica in situ. Questi devono essere stati ritenuti stabili e non ci si aspettava che ricadano. Inoltre, i tumori della pelle in fase iniziale, inclusi carcinoma cutaneo basocellulare e squamocellulare e melanoma, sono consentiti se precedentemente trattati con intento curativo e non si prevede una ricaduta.
• Donne in gravidanza o in allattamento.
• Donne in età fertile e uomini fertili non disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio fino a 4 mesi dopo la conclusione del periodo di trattamento.