Nivolumab und tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter >18 Jahre
• Kann schriftliche Einverständniserklärungen verstehen und erteilen
• Bestätigte oder vermutete Diagnose von Stadium IV oder rezidivierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). Bei Verdacht auf NSCLC muss die Diagnose vor Beginn der Behandlung mit Nivolumab histologisch oder zytologisch bestätigt werden. Neuroendokrine Krebsarten oder gemischte neuroendokrine Merkmale in > 10 % der Tumorzellen sind ausgeschlossen.
• Tumor, der durch Metastasektomie (TIL-Entnahme) als zugänglich erachtet wird und voraussichtlich > 1,5 cm ^ 3 einer resezierbaren Tumormenge ergibt.
• Messbare Krankheit, selbst nach Resektion der entsprechenden Läsion für die TIL-Entnahme. Definiert als ≥ 1 Läsion, die ≥ 10 mm in einer Dimension durch CT-Scan, MRT oder Tasterzirkel bei klinischer Untersuchung ist.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Erwartetes Überleben > 6 Monate
• Patienten mit einer Mutation des aktivierenden epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) oder einer anaplastischen Lymphomkinase (ALK)-Umlagerung, von denen erwartet wird, dass sie auf eine verfügbare Tyrosinkinase-Hemmer-Therapie ansprechen, müssen zuvor mit einem geeigneten Tyrosinkinase-Hemmer behandelt worden sein.
• Angemessene normale Organ- und Markfunktion in einer Bewertung, die innerhalb von 7 Tagen (+ 3-Tage-Fenster) nach der Aufnahme durchgeführt wurde, definiert als: Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL; Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l (> 1000 pro mm^3); Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l (>100.000 pro mm^3); Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5x der institutionellen Obergrenze des Normalwertes (ULN), (Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Faktor-XII-Mangel.); Serumbilirubin ≤ 1,5x ULN der Institution oder ≤ 3x ULN bei bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend unkonjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie); Aspartat-Aminotransferase (AST) (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) (SGPT) ≤ 2,5 x ULN der Institution, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein; Serumkreatinin von ≤ 1,5x institutionellem ULN; Albumin ≥ 2,5 g/dl.
• Positiver Screening-Epstein-Barr-Virus (EBV)-Antikörpertiter im Screening-Test.
• Herzbelastungstest innerhalb der letzten 6 Monate ohne Nachweis einer reversiblen Ischämie.
• Herzechokardiogramm, Stresstest oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) innerhalb der letzten 6 Monate mit nachgewiesener linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %
• Lungenfunktionstests innerhalb der letzten 6 Monate, die eine Diffusions-Lungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) von > 50 % des vorhergesagten Werts zeigen. Sofern verfügbar, sollte ein angepasster DLCO basierend auf der Hämoglobinkonzentration verwendet werden.

Ausschlusskriterien:

• Mehr als 5 Linien vorheriger systemischer Therapie in den letzten 3 Jahren.
• Jede frühere Behandlung mit einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Nivolumab, Atezolizumab, Pembrolizumab oder Durvalumab.
• Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten wie Kortikosteroiden innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. a.) Orales Hydrocortison, nur zum Zwecke einer dokumentierten und bestätigten Nebenniereninsuffizienz-Diagnose, ist erlaubt, wenn ≤ 25 mg tägliche Gesamtdosis. b.) Inhalative, intranasale oder topische Kortikosteroide sind erlaubt.
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen. Behandelte Hirnmetastasen mit Bestrahlung oder Operation sind erlaubt, wenn: ≤ 3 cm groß UND ≤ 4 an der Zahl UND es keine Hinweise auf eine fortschreitende Erkrankung gibt, in der Bildgebung des Gehirns ≥ 28 Tage nach dem letzten Tag der Behandlung des Zentralnervensystems (ZNS).
• Geschichte der leptomeningealen Metastasen.
• Aktuelle oder frühere Anwendung einer Krebstherapie vor der TIL-Sammlung: a.) Chemotherapie innerhalb der letzten 4 Wochen; b.) Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) innerhalb der letzten 1 Woche; c.) Prüftherapie innerhalb der letzten 4 Wochen oder 4 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen (außer stabilem Vorhofflimmern) und signifikante Karotisstenose.
• Bekanntermaßen HIV-positiv, Hepatitis B- oder C-positiv oder sowohl Rapid Plasma Reagin (RPR) als auch Fluorescent Treponema Antibody (FTA-positiv). (Der Hepatitis-B-Oberflächen- oder Kern-Antikörper allein weist nicht auf eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) hin).
• Patienten mit schnell fortschreitenden Tumoren, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Bazett-Korrektur
• Bekannte Vorgeschichte einer früheren Tuberkulose
• Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten erwarteten Nivolumab-Dosis.
• Geschichte der allogenen Organtransplantation
• Geschichte der primären Immunschwäche
• Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit gegen Nivolumab, Cyclophosphamid, Fludarabin, Interleukin-2 oder einen Hilfsstoff
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Patienten mit aktiven systemischen Infektionen, die intravenöse Antibiotika innerhalb von 1 Woche vor der Aufnahme benötigen.
• Jede ungelöste Toxizität (> CTCAE v4 Grad 2) aus einer früheren Krebstherapie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch das Prüfpräparat verschlimmert werden, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust, periphere Neuropathie).
• Vorgeschichte einer Pneumonitis oder arzneimittelbedingten entzündlichen Lungenerkrankung
• Patienten mit einer signifikanten Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, die die Verwendung von zusätzlichem Sauerstoff erfordert, und Patienten mit Ruhepulsoximetrie von weniger als 92 % auf Raumluft.
• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre. HINWEIS: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow, begrenztem Ekzem oder begrenzter Plaque-Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), oder anderen Autoimmunerkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten zu erwarten ist, sind nach Genehmigung durch den medizinischen Monitor oder zugelassen Hauptprüfer (PI).
• Patienten mit anderen früheren malignen Erkrankungen müssen ein ≥ 2-jähriges krankheitsfreies Intervall gehabt haben, mit Ausnahme von: In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, In-situ-Duktuskarzinom der Brust, In-situ-Prostatakrebs, In-situ-Blasenkrebs. Diese müssen als stabil erachtet worden sein und es ist nicht mit einem Rückfall zu rechnen. Darüber hinaus sind Hautkrebserkrankungen im Frühstadium, einschließlich Basalkarzinom, Plattenepithelkarzinom und Melanom, zulässig, wenn sie zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden und kein Rückfall zu erwarten ist.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und fruchtbare Männer, die während der Studie bis 4 Monate nach Abschluss des Behandlungszeitraums nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.