Studie av frontlinjeterapi med Nivolumab och räddning av Nivolumab + Ipilimumab hos patienter med avancerad njurcellscancer

Inklusionskriterier-del A:

Försökspersonen måste uppfylla alla följande tillämpliga inklusionskriterier för att delta i denna studie:

• Patienterna måste ha histologiskt bekräftade avancerad RCC (valfri histologi). Samlande kanaltumörer och tumörer som härrör från njurbäckenet eller övre urinvägarna anses ha urotelialt ursprung och är uteslutna från detta protokoll.
• Patienterna måste ha minst ett mätbart sjukdomsställe, per RECIST 1.1, som inte tidigare har bestrålats. Om patienten har haft tidigare strålning mot markörskadan/-erna, måste det finnas tecken på progression sedan strålningen.
• Arkivvävnad av en metastaserande lesion erhållen inom 1 år före studieregistrering (inom 4 veckor helst) och tumörvävnad från nefrektomi krävs om tillgängligt. Förutom arkivvävnad från en metastaserande lesion och nefrektomi måste patienterna ha minst ett sjukdomsställe (inte inklusive benmetastaser) tillgängligt för biopsi. Om biopsi/resektion av en ny lesion eller primär tumör och långsam frysning av färsk vävnad för encellig RNAseq-studie (enligt CLM) inte är genomförbar, är försökspersonen inte berättigad till studien. Alla biopsier måste vara core-nål eller excisional. Finnålaspiration är inte acceptabelt. OBS: Vävnaden som samlats in från en kirurgisk resektion eller flera kärnbiopsier av antingen en metastaserande lesion eller primärtumör för långsam frysning av färsk vävnad efter att patienten har skrivit på samtycke till studien kan också användas för att samla in FFPE-proverna.
• ECOG-prestandastatus 0-2.
• Ålder ≥ 18 år.
• Har undertecknat det aktuella godkända formuläret för informerat samtycke.

• Patienter måste ha adekvat organfunktion inom 14 dagar innan studiestart, vilket framgår av screening av laboratorievärden som måste uppfylla följande kriterier:

  • Hematologiska:

    • Vita blodkroppar (WBC) ≥ 2000/µL
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/μL
    • Blodplättar (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dL (med eller utan transfusion)

  • Njur:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; om kreatinin > 1,5 måste försökspersonen visa CrCl enligt beskrivningen nedan.
    • Beräknat kreatininclearance ≥ 40 ml/min med Cockcroft-Gaults formel

  • Lever:

    • Bilirubin ≤ 1,5× övre normalgräns (ULN); Förutom patienter med Gilberts syndrom, som kan ha totalt bilirubin < 3,0 mg/dL
    • Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 3 × ULN
    • Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN
• Patienter bör inte ha fått tidigare systemisk behandling för metastaserande RCC. Tidigare strålbehandling måste ha avslutats minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet. Patienterna måste vara 2 veckor från tidigare större operation och 1 vecka från biopsi före behandling. Tidigare systemisk adjuvant terapi (exklusive med PD1 eller CTLA4 blockerare) är tillåten om behandlingen avslutats > 12 månader tidigare.
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda lämplig(a) preventivmetod(er). WOCBP bör använda en adekvat metod för att undvika graviditet i 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. OBS: Preventivmedel krävs inte för manliga deltagare.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) under screening i registreringssyfte. Detta graviditetstest ska upprepas inom 24 timmar före start av nivolumab. OBS: "Kvinnor i fertil ålder" definieras som alla kvinnor som har upplevt menarken och som inte har genomgått kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Klimakteriet definieras kliniskt som 12 månaders amenorré hos en kvinna över 45 år i frånvaro av andra biologiska eller fysiologiska orsaker. Dessutom måste kvinnor under 55 år ha en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) under 40 mIU/ml.
• Kvinnor får inte amma.
• Var villig och kapabel att följa detta protokoll.

Exklusions kriterier:

• Patienter utesluts om de har aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Patienter med hjärnmetastaser är berättigade om metastaser har behandlats och det inte finns några tecken på magnetisk resonanstomografi (MRI) för progression under 2 veckor eller mer efter att behandlingen är avslutad och inom 28 dagar före den första dosen av nivolumab. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studieläkemedlet.
• Patienter med kontrollerade hjärnmetastaser tillåts enligt protokoll om de hade ensamma hjärnmetastaser som kirurgiskt resekerades utan återfall eller behandlades med SRS utan progression x 4 veckor.
• Patienter bör uteslutas om de har en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Försökspersoner får anmäla sig om de har vitiligo, typ I-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger.
• Patienter bör uteslutas om de har ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och binjuresersättningsdoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Eftersom det finns risk för levertoxicitet med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab kombinationer, bör läkemedel med predisposition för levertoxicitet användas med försiktighet hos patienter som behandlas med nivolumab-innehållande regim.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har något annat medicinskt eller personligt tillstånd som, enligt platsutredarens åsikt, potentiellt kan äventyra patientens säkerhet eller följsamhet, eller kan hindra patientens framgångsrika slutförande av den kliniska prövningen
• Patienter bör uteslutas om de är positiva test för hepatit B-virus ytantigen (HBV sAg) eller hepatit C-virus ribonukleinsyra (HCV-antikropp) som indikerar akut eller kronisk infektion
• Patienter ska uteslutas om de har tidigare testats positivt för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)

• Allergier och biverkningar

  • Historik av allergi mot studier av läkemedelskomponenter
  • Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Kända ytterligare maligniteter under de senaste 3 åren (exklusive basal eller skivepitelcancer, CIS eller lokaliserad prostatacancer som har behandlats eller observerats)

Kriterier för inkludering/uteslutning – del B

• Måste uppfylla behörighetskriterierna för att påbörja del A med undantag för att få ha tidigare nivolumab i del A av detta protokoll
• Måste ha bevis för antingen RECIST 1.1 definierad sjukdomsprogression eller stabil sjukdom 1 år efter påbörjad nivolumabbehandling
• Tumörbiopsi före kombinationsbehandling är obligatorisk. Om en biopsi/resektion av en ny lesion eller primär tumör och långsam frysning av färsk vävnad för encellig RNAseq-studie (enligt CLM) inte är genomförbar, är försökspersonen inte berättigad till studien. Alla biopsier måste vara core-nål eller excisional. Finnålaspiration är inte acceptabelt.
• Får inte ha haft en grad ≥ 3 irAE på nivolumab monoterapi
• Får inte ha obehandlade hjärnmetastaser
• Får inte ha genomgått en större operation eller strålbehandling inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling
• Får inte ha aktiv autoimmun sjukdom
• Får inte ha ett samtidig medicinskt tillstånd som kräver användning av systemiska kortikosteroider med prednison >10 mg per dag
• Får inte ha haft tidigare systemisk behandling för RCC i steg IV (förutom nivolumab som en del av del A av detta protokoll)
• Tidigare transplantation av fasta organ eller stamceller