Effekten av blodtryck på cerebralt blodflöde under propofolanestesi (CA)

Bakgrund Propofolanestesi minskar cerebralt blodflöde (CBF) och medelartärtryck (MAP) men det är oklart om minskningen av CBF accentueras av hypotoni. Cerebral autoreglering anses generellt bibehålla CBF när MAP är mellan 60-150 mmHg. Följaktligen administreras vasoaktiv medicin om MAP minskar till under cirka 60 mmHg.

Det är kontroversiellt om det finns en platå för cerebral autoreglering. Således är mellersta cerebrala artärens blodhastighet (MCA Vmean), som ett index för CBF, associerad med MAP under farmakologiska förändringar i MAP mellan cirka 40-125 mmHg. På liknande sätt påverkas CBF av farmakologiska förändringar i MAP mellan 40-80 mmHg under hypotermisk kardiopulmonell bypass-operation vid propofolanestesi. Arteriell hypertoni kan öka den nedre gränsen för cerebral autoreglering som kan mildras genom antihypertensiv behandling.

Kognitiv dysfunktion och delirium är vanliga efter större operationer, särskilt hos äldre, och kan vara relaterade till hypotoni och cerebral hypoperfusion. Vidare är hypotensiv anestesi associerad med en ökning av markörer för neuronal skada, men studier har varit för små för att upptäcka någon skillnad i förekomst av kognitiv dysfunktion efter hypotoni jämfört med normotensiv anestesi.

Hos unga friska vuxna orsakar propofolbedövning begränsad blodtrycksminskning och minskar CBF med cirka 50 % genom en minskning av neuronaktivitet. En ökning av MAP från cirka 80 till 100 mmHg under propofolanestesi påverkar inte CBF men det är okänt om CBF kan ökas genom en ökning av MAP från cirka 60 till 80 mmHg. Propofol verkar bibehålla cerebral autoreglering men det är okänt om den lägre nivån av cerebral autoreglering påverkas. Den inre halspulsådern försörjer det mesta av CBF och vidgas vid måttlig hypotoni med bibehållet blodflöde vilket indikerar att kärlet bidrar till cerebral autoreglering. Vidare kan central blodvolym och hjärtminutvolym vara viktiga faktorer för att upprätthålla CBF.

Studien kommer att omfatta trettio patienter som planeras för större bukkirurgi i propofol-remifentanilbedövning kombinerat med epidural analgesi. Blodflödet i halspulsådern kommer att utvärderas på halsen med hjälp av duplex ultraljud. Studien kommer att genomföras en timme efter operationsstart och pågår i cirka en halvtimme. I studien sätts MAP farmakologiskt till 80-85, 70-75 och 60-65 mmHg under en kort tid i slumpmässig ordning. Nivån 60-65 mmHg motsvarar den nivå vid vilken MAP upprätthålls i klinisk praxis. Kontroll av MAP sker genom intravenös infusion av noradrenalin, en α- och β-adrenerg agonist.

Syfte Syftet med studien är att utvärdera om blodflödet i halspulsådern ökar genom att bibehålla MAP på en högre nivå än vad som används i klinisk praxis. Vidare utvärderar vi om en nedre gräns för cerebral autoreglering kan detekteras genom att jämföra lutningarna för linjär regression av blodflödet i halspulsådern och MAP vid utvärderingarna när MAP är 60-65 och 70-75 mmHg och när MAP är 70-75 och 80-85 mmHg.

Hypoteser

• Blodflödet i halspulsådern är högre när MAP är 80-85 mmHg jämfört med ett MAP på 60-65 mmHg.
• Blodflödet i halspulsådern är högre när MAP är 70-75 mmHg jämfört med ett MAP på 60-65 mmHg.
• Blodflödet i halspulsådern är högre när MAP är 80-85 mmHg jämfört med ett MAP på 70-75 mmHg.
• Lutningen av linjär regression mellan förändringar i MAP och inre halsartärblodflöde är högre för utvärderingarna vid en MAP på 70-75 och 60-65 mmHg än för utvärderingarna vid en MAP på 80-85 och 70-75 mmHg.

Metoder Studien är en singelcenter, prospektiv kohortstudie av trettio på varandra följande patienter planerade för större bukkirurgi i propofolanestesi. Om operationen avbryts, eller om gasbedövning används, kommer patienten att uteslutas och exkluderade patienter kommer att ersättas. Antalet avhopp förväntas vara mellan noll och fem patienter. Patienterna kommer att rekryteras dagen före operationen, då den inre halspulsådern kommer att utvärderas med hjälp av ultraljud. Om kärlet inte kan visualiseras, t.ex. på grund av hög lokalisering av carotisbifurkationen kommer patienten inte att kunna delta i studien.

Anestesi och kirurgi är enligt klinisk praxis. Anestesi induceras av propofol och upprätthålls av propofol och remifentanil. En thorax epiduralkateter placeras vid Th8/9 eller Th9/10 och epiduralbedövning initieras före operation med bupivakaininfusion 0,5 %, 5 ml/timme. och bolus 15 mg bupivakain som upprepas varje timme. Slagvolymen optimeras efter induktion av anestesi genom upprepad administrering av 250 ml 5 % humant albumin tills ökningen av slagvolymen är mindre än 10 %, och volymoptimering upprepas vid ihållande minskning av slagvolymen med mer än 10 %. Noradrenalininfusion (0,6 µg/kg*ml) påbörjas efter induktion av anestesi för att bibehålla MAP över 60 mmHg och för att undvika volymoptimering när cirkulationen vidgas.

Utveckling av ett så kallat mesenteriskt traktionssyndrom kan påverka MAP under den första timmen av större bukkirurgi. Således genomförs studien från 60 minuter efter snittet och varar i ungefär en halvtimme. Anestesi minskar MAP, men minskningen varierar mellan patienter och påverkas av administrering av propofol, remifentanil och epiduralbedövning, vätskestatus och kirurgisk stimulering mm. Starten av studien skjuts upp tills eventuell större blödning, transfusion eller volymoptimering är behandlad eller avslutad. Innan studiens start måste infusionshastigheten för propofol och remifentanil ha varit konstant i minst 10 minuter och minst 15 minuter måste ha förflutit sedan den senaste bolusdosen bupivakain, eftersom alla förändringar i anestesi kan påverka både hjärnan och den centrala hemodynamik. Om infusionen av propofol eller remifentanil ändras eller bolus bupivakain administreras under studien, avbryts experimentet och studien återupptas när anestesin har varit stabil i 10 minuter. Experimentet kan bara startas om en gång och endast data från det senaste försöket med det högsta antalet utvärderingar används.

I experimentet ställs MAP temporärt in på 80-85, 70-75 och 60-65 mmHg genom att justera infusionen av noradrenalin. Ordningen på utvärderingarna randomiseras genom att ett kuvert dras strax innan experimentets start. Noradrenalin är kortvarigt och har ingen direkt effekt på CBF. Experimentet varar cirka 30 minuter tills utvärderingar har utförts på de tre nivåerna av MAP. Om MAP inte sjunker till 60-65 mmHg genom att stoppa infusionen av noradrenalin görs inte denna utvärdering men vi förväntar oss att detta kommer att vara fallet hos endast ett fåtal patienter. I klinisk praxis används noradrenalin för att bibehålla MAP > 60 mmHg. Studien är inte en undersökning av läkemedel då noradrenalin används som ett verktyg för att kontrollera MAP.

Administrering av noradrenalin sker med en central venös eller stor perifer kateter, med hjälp av en elektronisk infusionspump, och infusionshastigheten justeras långsamt tills nivån av MAP uppnås. Noradrenalin är effektivt inom 1-2 min efter administrering och effekten varar endast i några minuter. När MAP har varit stabil på önskad nivå i minst 3 minuter, utförs mätningar under de följande 2 minuterna. När studien är klar kommer kontroll av MAP att ske enligt klinisk praxis. Vi anser att det inte finns någon ökad risk genom en kortvarig ökning av MAP till 80-85 mmHg.

Mätningar Arteriellt och centralt venöst tryck bestäms invasivt medan slagvolym, hjärtminutvolym och totalt perifert motstånd utvärderas genom modifierad pulskonturanalys av den arteriella tryckkurvan (Nexfin, BMEYE, Holland). Syresättning av hjärn- och bicepsmuskler utvärderas med hjälp av nära-infraröd spektroskopi (INVOS 5100C, Somanetics, Troy, MI, USA). Anestesidjupet bedöms med Bispectral Index (BIS Complete Monitoring Systems, Covidien, USA).

Blodflödet i halspulsådern utvärderas ensidigt på halsen med hjälp av duplex ultraljud (Logiq E, GE Medical System, Jiangsu, Kina). Utvärdering görs i längdsnittet minst 1,5 cm distalt från halspulsåderns bifurkation med huvudet vänt ungefär 30⁰ mot den kontralaterala sidan. För att begränsa påverkan av ventilation görs tre registreringar på cirka 15-20 s på varje nivå av MAP och medelvärdet rapporteras. En frekvens på 8-12 MHz används och förstärkningen ställs in så högt som möjligt medan kärlets lumen är ekofritt. Ultraljudsjusteringar ändras inte under studien. Diameter bedöms med hjälp av automatisk programvara för att spåra kärlväggen (Brachial Analyzer for Research v. 6, Medical Imaging Applications LLC, Coralville, IA, USA). Den vinkelkorrigerade tidens maximala flödeshastighet (TAVMAX) utvärderas med hjälp av pulsad våg Doppler vid en insonationsvinkel ≤ 60º. TAVMAX motsvarar två gånger medelblodhastigheten och blodflödet är: 0,125*60*TAVMAX*π*diameter^2. Arteriellt och centralt venöst blod provtas för gasanalys och blodflödet i halspulsådern korrigeras för förändringar i PaCO2 med en faktor på 3 %/mmHg.

Statistik Försöksstorlek: Den minsta kliniskt viktiga skillnaden i blodflödet i halspulsådern mellan utvärderingar vid MAP 60-65 och 80-85 mmHg anses vara 10% eftersom utvärderingar med nära-infraröd spektroskopi indikerar att intraoperativ cerebral deoxygenering av > 10% associerade till postoperativ kognitiv funktion.

En effektberäkning indikerade att minst 18 patienter krävdes för att upptäcka en skillnad i blodflödet i halspulsådern på 10 % motsvarande 19 ml/min under antagande av en standardavvikelse för förändringen på 27 ml/min (opublicerade resultat från studien "Cerebral Blood Flow Under Propofol Anesthesia" NCT02951273) för att erhålla en signifikansnivå på 5 % och en styrka på 80 %. Vi planerar att inkludera 30 patienter.