En fas II-studie av BVD-523 vid metastaserande uveal melanom

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat stadium IV uvealt melanom
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Patienter kan ha fått valfritt antal tidigare terapier för behandling av sitt uveala melanom, exklusive tidigare behandling med en ERK-hämmare. Patienter som tidigare har fått MEK-hämning eller andra MAPK-inriktade medel kommer att tillåtas att studera.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se bilaga A)
• Förväntad livslängd på mer än 6 månader

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • leukocyter ≥3 000/mcL
  • hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
  • trombocyter ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionell övre normalgräns AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns, såvida det inte finns känd leverpåverkan i vilket fall ≤5,0 × institutionell övre normalgräns
  • kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
• Deltagarna ska ha adekvat hjärtfunktion, t.ex. vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) på >50 %, bedömd genom multi-gated acquisition (MUGA) eller ultraljud/ekokardiografi (ECHO); korrigerat QT-intervall (QTc) <470ms.
• Förekomst av metastaserande sjukdom som skulle vara mottaglig för de erforderliga biopsierna. Helst bör före och efter biopsier vara från samma lesion och annars från lesioner i samma organ. Om det inte är möjligt kommer biopsi av lesionerna i olika organ att tillåtas.
• Effekterna av BVD-523 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom ERK-hämmare potentiellt kan vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart, under hela studiedeltagandet, och 4 månader efter avslutad administrering av BVD-523. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också acceptera att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad BVD-523-administrering.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C), småmolekylär riktad terapi (d.v.s. - kinashämmare) inom 3 veckor eller den sista dosen av antikroppsbehandling inom 4 veckor före inträde i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Stor operation inom 4 veckor efter den första dosen av BVD-523. Tumöremboliseringsprocedur eller ablationsprocedur inom 2 veckor efter första dosen av BVD-523.
• Deltagare med kända hjärnmetastaser eller tecken på leptomeningeal involvering är berättigade endast om dessa lesioner är behandlade och både kliniskt och radiografiskt stabila i minst fyra veckor. Patienter är berättigade om de behandlas med en stabil dos av steroider/antikonvulsiva medel, som inte kräver någon dosökning under 4 veckor.
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som BVD-523.
• Deltagare som får mediciner eller substanser som är kända för att vara starka hämmare av CYP1A2, CYP2D6 och CYP3A4 eller starka inducerare av CYP3A4 är inte berättigade. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som Läkarens skrivbordsreferens kan också ge denna information. Som en del av rutinerna för inskrivning/informerat samtycke kommer patienten att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om patienten överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom BVD-523 är en ERK med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med BVD-523 bör amning avbrytas om mamman behandlas med BVD-523.
• Gastrointestinal (GI) tillstånd som kan försämra absorptionen av studiemedicin eller oförmåga att inta studiemedicin.
• En historia av aktuella bevis/risk för retinal venocklusion (RVO) eller central serös retinopati (CSR)
• Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter med mindre än 2 års sjukdomsfritt intervall vid tidpunkten för inskrivningen (förutom icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, prostatacancer med odetekterbar PSA). Andra samtidiga maligniteter måste diskuteras med den medicinska monitorn före inskrivningen.
• Patienter med melanom av kutant, mukosalt eller akral-lentiginöst ursprung eller av okänt primärt ursprung.