Studie fáze II BVD-523 u metastatického uveálního melanomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený uveální melanom stadia IV
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Pacienti mohli podstoupit libovolný počet předchozích terapií pro léčbu jejich uveálního melanomu s výjimkou předchozí léčby inhibitorem ERK. Pacientům, kteří dříve dostali inhibici MEK nebo jiná činidla cílená na MAPK, bude povolena studie.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha A)
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcL
  • hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • celkový bilirubin ≤1,5 ​​× ústavní horní hranice normálu AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ústavní horní hranice normálu, pokud není známo postižení jater, v takovém případě ≤5,0 × ústavní horní hranice normálu
  • kreatinin v normálních ústavních mezích NEBO
  • clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
• Účastníci musí mít přiměřenou srdeční funkci, např. ejekční frakce levé komory (LVEF) > 50 %, jak bylo stanoveno vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo ultrazvukem/echokardiografií (ECHO); korigovaný interval QT (QTc) <470 ms.
• Přítomnost metastatického onemocnění, které by bylo přístupné požadovaným biopsiím. V ideálním případě by před a po biopsii měly být ze stejné léze a jinak z lézí ve stejném orgánu. Pokud to není možné, bude povolena biopsie lézí v různých orgánech.
• Účinky BVD-523 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože inhibitory ERK by mohly být potenciálně teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži před vstupem do studie souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání BVD-523. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání BVD-523.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C), cílenou terapii s malými molekulami (tj. inhibitory kinázy) během 3 týdnů nebo poslední dávku protilátkové terapie během 4 týdnů před vstupem do studie nebo ti kteří se nezotavili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Velká operace do 4 týdnů po první dávce BVD-523. Procedura embolizace nádoru nebo procedura ablace do 2 týdnů po první dávce BVD-523.
• Účastníci se známými mozkovými metastázami nebo známkami leptomeningeálního postižení jsou způsobilí pouze v případě, že jsou tyto léze léčeny a jsou klinicky i radiograficky stabilní po dobu alespoň čtyř týdnů. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou léčeni stabilní dávkou steroidů/antikonvulziv, která nevyžaduje zvýšení dávky po dobu 4 týdnů.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako BVD-523.
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4 nebo silnými induktory CYP3A4, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože BVD-523 je ERK s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí, sekundární k léčbě matky s BVD-523, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena BVD-523.
• Gastrointestinální (GI) stav, který by mohl zhoršit absorpci studované medikace nebo neschopnost pozřít studovanou medikaci.
• Anamnéza současných důkazů/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR)
• Souběžné malignity nebo předchozí malignity s méně než 2letým intervalem bez onemocnění v době zařazení (kromě nemelanomového kožního karcinomu, cervikálního karcinomu in situ, karcinomu prostaty s nedetekovatelným PSA). Jiné souběžné malignity musí být projednány s lékařským monitorem před zařazením.
• Pacienti s melanomem kožního, slizničního nebo akrálně-lentiginózního původu nebo neznámého primárního původu.