En fase II-studie av BVD-523 i metastatisk uveal melanom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk eller cytologisk bekreftet stadium IV uveal melanom
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som ≥20 mm med konvensjonelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MR eller skyvelære ved klinisk undersøkelse. Se avsnitt 11 for vurdering av målbar sykdom.
• Pasienter kan ha mottatt et hvilket som helst antall tidligere terapier for behandling av deres uveale melanom, unntatt tidligere behandling med en ERK-hemmer. Pasienter som tidligere har mottatt MEK-hemming eller andre MAPK-målrettede midler vil få delta i studien.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ytelsesstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se vedlegg A)
• Forventet levealder over 6 måneder

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcL
  • hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell øvre normalgrense, med mindre det er kjent leverpåvirkning, i så fall ≤5,0 × institusjonell øvre normalgrense
  • kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonsnormalen.
• Deltakerne må ha tilstrekkelig hjertefunksjon, f.eks. venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på >50 % vurdert ved multi-gated acquisition (MUGA) eller ultralyd/ekkokardiografi (ECHO); korrigert QT-intervall (QTc) <470ms.
• Tilstedeværelse av metastatisk sykdom som vil være mottakelig for de nødvendige biopsiene. Ideelt sett bør pre- og postbiopsier være fra samme lesjon og ellers fra lesjoner i samme organ. Hvis det ikke er mulig, vil biopsi av lesjonene i forskjellige organer være tillatt.
• Effekten av BVD-523 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi ERK-hemmere potensielt kan være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført BVD-523-administrasjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført BVD-523-administrasjon.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea eller mitomycin C), målrettet terapi med små molekyler (dvs. kinasehemmere) innen 3 uker eller siste dose antistoffbehandling innen 4 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Større operasjon innen 4 uker etter første dose av BVD-523. Tumoremboliseringsprosedyre eller ablasjonsprosedyre innen 2 uker etter første dose av BVD-523.
• Deltakere med kjente hjernemetastaser eller tegn på leptomeningeal involvering er kun kvalifisert hvis disse lesjonene er behandlet og både klinisk og radiografisk stabile i minst fire uker. Pasienter er kvalifisert hvis de blir behandlet med en stabil dose av steroider/antikonvulsiva, som ikke krever doseøkning på 4 uker.
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som BVD-523.
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er kjent for å være sterke hemmere av CYP1A2, CYP2D6 og CYP3A4 eller sterke induktorer av CYP3A4 er ikke kvalifiserte. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for innmelding/informert samtykke vil pasienten bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres hvis nye medisiner må forskrives eller hvis pasienten vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi BVD-523 er en ERK med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med BVD-523, bør amming avbrytes hvis moren behandles med BVD-523.
• Gastrointestinal (GI) tilstand som kan svekke absorpsjon av studiemedisin eller manglende evne til å innta studiemedisin.
• En historie med nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR)
• Samtidige maligniteter eller tidligere maligniteter med mindre enn 2 års sykdomsfritt intervall ved registreringstidspunktet (unntatt ikke-melanom hudkreft, livmorhalskreft in situ, prostatakreft med uoppdagelig PSA). Andre samtidige maligniteter må diskuteres med den medisinske monitoren før påmelding.
• Pasienter med melanom av kutan, slimhinne eller akral-lentiginøs opprinnelse eller av ukjent primær.