Et fase II-studie af BVD-523 i metastatisk uveal melanom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet stadium IV uveal melanom
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Patienter kan have modtaget et hvilket som helst antal tidligere behandlinger til behandling af deres uveale melanom, eksklusive tidligere behandling med en ERK-hæmmer. Patienter, der tidligere har modtaget MEK-hæmning eller andre MAPK-målrettede midler, vil få lov til at deltage i undersøgelsen.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, se appendiks A)
• Forventet levetid på mere end 6 måneder

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcL
  • hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre grænse for normal AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel øvre normalgrænse, medmindre der er kendt leverpåvirkning, i hvilket tilfælde ≤5,0 × institutionel øvre normalgrænse
  • kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Deltagerne skal have tilstrækkelig hjertefunktion, f.eks. venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på >50 % som vurderet ved multi-gated acquisition (MUGA) eller ultralyd/ekkokardiografi (ECHO); korrigeret QT-interval (QTc) <470ms.
• Tilstedeværelse af metastatisk sygdom, der ville være modtagelig for de nødvendige biopsier. Ideelt set bør præ- og postbiopsier være fra den samme læsion og ellers fra læsioner i det samme organ. Hvis det ikke er muligt, vil biopsi af læsionerne i forskellige organer være tilladt.
• Virkningerne af BVD-523 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi ERK-hæmmere potentielt kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart, så længe studiedeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af BVD-523 administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af BVD-523-administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosourea eller mitomycin C), målrettet terapi med små molekyler (dvs. kinasehæmmere) inden for 3 uger eller den sidste dosis antistofbehandling inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen eller de som ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af BVD-523. Tumoremboliseringsprocedure eller ablationsprocedure inden for 2 uger efter første dosis af BVD-523.
• Deltagere med kendte hjernemetastaser eller tegn på leptomeningeal involvering er kun kvalificerede, hvis disse læsioner er behandlet og både klinisk og radiografisk stabile i mindst fire uger. Patienter er berettigede, hvis de bliver behandlet med en stabil dosis af steroider/antikonvulsiva, som ikke kræver dosisforhøjelse i 4 uger.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som BVD-523.
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der vides at være stærke hæmmere af CYP1A2, CYP2D6 og CYP3A4 eller stærke inducere af CYP3A4, er ikke kvalificerede. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi BVD-523 er en ERK med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med BVD-523, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med BVD-523.
• Gastrointestinal (GI) tilstand, som kan forringe absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin eller manglende evne til at indtage undersøgelsesmedicin.
• En historie med aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR)
• Samtidige maligniteter eller tidligere maligniteter med mindre end 2 års sygdomsfrit interval på indskrivningstidspunktet (undtagen ikke-melanom hudkræft, livmoderhalskræft in situ, prostatacancer med upåviselig PSA). Andre samtidige maligne sygdomme skal diskuteres med den medicinske monitor inden tilmelding.
• Patienter med melanom af kutan, slimhinde eller akral-lentiginøs oprindelse eller af ukendt primær.