Un estudio de fase II de BVD-523 en melanoma uveal metastásico

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener melanoma uveal en estadio IV confirmado histológica o citológicamente
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los pacientes pueden haber recibido cualquier cantidad de terapias previas para el tratamiento de su melanoma uveal, excluyendo el tratamiento previo con un inhibidor de ERK. Los pacientes que hayan recibido previamente inhibición de MEK u otros agentes dirigidos a MAPK podrán participar en el estudio.
• Edad ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60 %, consulte el Apéndice A)
• Esperanza de vida mayor a 6 meses

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcL
  • hemoglobina ≥9,0 g/dl
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior institucional de la normalidad AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad, a menos que haya compromiso hepático conocido, en cuyo caso ≤5,0 × límite superior institucional de la normalidad
  • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
  • aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
• Los participantes deben tener una función cardíaca adecuada, p. fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de >50 % según lo evaluado mediante adquisición multi-gated (MUGA) o ultrasonido/ecocardiografía (ECHO); intervalo QT corregido (QTc) <470ms.
• Presencia de enfermedad metastásica que sería susceptible a las biopsias requeridas. Idealmente, las biopsias previas y posteriores deben ser de la misma lesión y, de lo contrario, de lesiones en el mismo órgano. Si no es posible, se permitirá la biopsia de las lesiones en diferentes órganos.
• Se desconocen los efectos de BVD-523 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que los inhibidores de ERK podrían ser potencialmente teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio, y 4 meses después de completar la administración de BVD-523. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de BVD-523.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C), terapia dirigida de moléculas pequeñas (es decir, inhibidores de la quinasa) dentro de las 3 semanas o la última dosis de terapia con anticuerpos dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de BVD-523. Procedimiento de embolización tumoral o procedimiento de ablación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de BVD-523.
• Los participantes con metástasis cerebrales conocidas o evidencia de afectación leptomeníngea son elegibles solo si estas lesiones son tratadas y clínica y radiográficamente estables durante al menos cuatro semanas. Los pacientes son elegibles si están siendo tratados con una dosis estable de esteroides/anticonvulsivos, que no requieren aumento de dosis durante 4 semanas.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a BVD-523.
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que se sabe que son inhibidores fuertes de CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 o inductores fuertes de CYP3A4 no son elegibles. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque BVD-523 es un ERK con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con BVD-523, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con BVD-523.
• Afección gastrointestinal (GI) que podría afectar la absorción del medicamento del estudio o la incapacidad para ingerir el medicamento del estudio.
• Antecedentes de evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR)
• Neoplasias malignas concomitantes o neoplasias malignas previas con menos de 2 años de intervalo libre de enfermedad en el momento de la inscripción (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de próstata con PSA indetectable). Otras neoplasias malignas concurrentes deben discutirse con el monitor médico antes de la inscripción.
• Pacientes con melanoma de origen cutáneo, mucoso o acral-lentiginoso o de primario desconocido.