Um Estudo de Fase II do BVD-523 em Melanoma Uveal Metastático

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter melanoma uveal de estágio IV confirmado histológica ou citologicamente
• Os participantes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como ≥20 mm com técnicas convencionais ou como ≥ 10 mm com tomografia helicoidal, ressonância magnética ou paquímetro por exame clínico. Consulte a Seção 11 para a avaliação da doença mensurável.
• Os pacientes podem ter recebido qualquer número de terapias anteriores para o tratamento de seu melanoma uveal, excluindo o tratamento anterior com um inibidor de ERK. Os pacientes que receberam inibição anterior de MEK ou outros agentes direcionados a MAPK serão permitidos no estudo.
• Idade ≥ 18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, consulte o Apêndice A)
• Esperança de vida superior a 6 meses

• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcL
  • hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal, a menos que haja envolvimento hepático conhecido, caso em que ≤5,0 × limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
  • depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
• Os participantes devem ter função cardíaca adequada, por ex. fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de >50% avaliada por aquisição multi-gated (MUGA) ou ultrassom/ecocardiografia (ECO); intervalo QT corrigido (QTc) <470ms.
• Presença de doença metastática passível de biópsias necessárias. Idealmente, as biópsias pré e pós devem ser da mesma lesão e, caso contrário, de lesões no mesmo órgão. Se não for possível, será permitida a biópsia das lesões em diferentes órgãos.
• Os efeitos do BVD-523 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os inibidores de ERK podem ser potencialmente teratogênicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo, e 4 meses após a conclusão da administração do BVD-523. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do BVD-523.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C), terapia direcionada a moléculas pequenas (ou seja, inibidores de quinase) dentro de 3 semanas ou a última dose de terapia de anticorpo dentro de 4 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Participantes que estão recebendo quaisquer outros agentes de investigação.
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose de BVD-523. Procedimento de embolização tumoral ou procedimento de ablação dentro de 2 semanas após a primeira dose de BVD-523.
• Participantes com metástases cerebrais conhecidas ou evidência de envolvimento leptomeníngeo são elegíveis apenas se essas lesões forem tratadas e ambas clinicamente e radiograficamente estáveis ​​por pelo menos quatro semanas. Os pacientes são elegíveis se estiverem sendo tratados com uma dosagem estável de esteróides/anticonvulsivantes, sem necessidade de aumento de dose por 4 semanas.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao BVD-523.
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores de CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 ou fortes indutores de CYP3A4 não são elegíveis. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o BVD-523 é um ERK com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com BVD-523, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com BVD-523.
• Condição gastrointestinal (GI) que pode prejudicar a absorção da medicação do estudo ou incapacidade de ingerir a medicação do estudo.
• Uma história de evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR)
• Malignidades concomitantes ou malignidades anteriores com menos de 2 anos de intervalo livre de doença no momento da inscrição (exceto câncer de pele não melanoma, câncer cervical in situ, câncer de próstata com PSA indetectável). Outras malignidades concomitantes devem ser discutidas com o monitor médico antes da inscrição.
• Pacientes com melanoma de origem cutânea, mucosa ou acral-lentiginosa ou de origem desconhecida.