Исследование фазы II BVD-523 при метастатической увеальной меланоме

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную увеальную меланому IV стадии.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Пациенты могут получать любое количество предшествующих терапий для лечения увеальной меланомы, за исключением предшествующего лечения ингибитором ERK. Пациенты, которые ранее получали ингибирование MEK или другие препараты, нацеленные на MAPK, будут допущены к участию в исследовании.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Функциональный статус ECOG ≤2 (по Карновскому ≥60%, см. Приложение A)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​× установленный верхний предел нормы АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤2,5 × установленный верхний предел нормы, если нет данных о поражении печени, в этом случае ≤5,0 × установленный верхний предел нормы
  • креатинин в пределах нормы ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
• Участники должны иметь адекватную сердечную функцию, т.е. фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50% по оценке с помощью многострочного сбора данных (МУГА) или УЗИ/эхокардиографии (ЭХО); скорректированный интервал QT (QTc) <470 мс.
• Наличие метастатического заболевания, которое поддается необходимой биопсии. В идеале биопсия до и после биопсии должна быть из одного и того же поражения, а в противном случае - из поражений в одном и том же органе. Если это невозможно, то будет разрешена биопсия поражений в различных органах.
• Воздействие BVD-523 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также потому, что ингибиторы ERK потенциально могут быть тератогенными, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и 4 месяца после завершения введения BVD-523. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения BVD-523.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С), таргетную терапию малыми молекулами (например, ингибиторами киназы) в течение 3 недель или последнюю дозу терапии антителами в течение 4 недель до включения в исследование или те, которые не оправились от нежелательных явлений из-за препаратов, введенных более 4 недель назад.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Серьезная операция в течение 4 недель после первой дозы BVD-523. Процедура эмболизации опухоли или процедура абляции в течение 2 недель после первой дозы BVD-523.
• Участники с известными метастазами в головной мозг или признаками лептоменингеального поражения имеют право на участие, только если эти поражения лечатся и клинически и рентгенологически стабильны в течение как минимум четырех недель. Пациенты имеют право на участие, если их лечат стабильной дозой стероидов/противосудорожных препаратов, не требующей увеличения дозы в течение 4 недель.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, близкими по химическому или биологическому составу к BVD-523.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые, как известно, являются сильными ингибиторами CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4 или сильными индукторами CYP3A4, не допускаются. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент подумывает о новом безрецептурном лекарстве или растительный продукт.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку BVD-523 представляет собой ERK с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери BVD-523, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится BVD-523.
• Заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые могут ухудшить всасывание исследуемого препарата или неспособность принимать исследуемый препарат.
• Текущие доказательства/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР) в анамнезе
• Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования с интервалом без признаков заболевания менее 2 лет на момент включения в исследование (за исключением немеланомного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака предстательной железы с неопределяемым уровнем ПСА). Другие сопутствующие злокачественные новообразования должны быть обсуждены с медицинским монитором до регистрации.
• Пациенты с меланомой кожи, слизистых оболочек или акрально-лентигинозной или неизвестной первичной меланомой.