Uno studio di fase II di BVD-523 nel melanoma uveale metastatico

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un melanoma uveale di stadio IV confermato istologicamente o citologicamente
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• I pazienti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di terapie precedenti per il trattamento del loro melanoma uveale, escludendo il trattamento precedente con un inibitore di ERK. Saranno ammessi allo studio i pazienti che hanno ricevuto in precedenza l'inibizione della MEK o altri agenti mirati alla MAPK.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice A)
• Aspettativa di vita superiore a 6 mesi

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥3.000/mcL
  • emoglobina ≥9,0 g/dL
  • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
  • piastrine ≥100.000/mcL
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore istituzionale della norma AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale della norma, a meno che non sia noto coinvolgimento epatico, nel qual caso ≤5,0 × limite superiore istituzionale della norma
  • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
  • clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale.
• I partecipanti devono avere una funzione cardiaca adeguata, ad es. frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >50% valutata mediante acquisizione multi-gated (MUGA) o ecografia/ecocardiografia (ECHO); intervallo QT corretto (QTc) <470 ms.
• Presenza di malattia metastatica suscettibile di biopsie richieste. Idealmente le biopsie pre e post dovrebbero provenire dalla stessa lesione e altrimenti da lesioni nello stesso organo. Se non è possibile, sarà consentita la biopsia delle lesioni in diversi organi.
• Gli effetti di BVD-523 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli inibitori di ERK potrebbero essere potenzialmente teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio, e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di BVD-523. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di BVD-523.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C), terapia mirata a piccole molecole (ovvero inibitori della chinasi) entro 3 settimane o l'ultima dose di terapia anticorpale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio o quelli che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane dalla prima dose di BVD-523. Procedura di embolizzazione del tumore o procedura di ablazione entro 2 settimane dalla prima dose di BVD-523.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note o evidenza di coinvolgimento leptomeningeo sono ammissibili solo se queste lesioni sono trattate e stabili sia clinicamente che radiograficamente per almeno quattro settimane. I pazienti sono idonei se trattati con un dosaggio stabile di steroidi/anticonvulsivanti, che non richiedono un aumento della dose per 4 settimane.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a BVD-523.
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze note per essere forti inibitori di CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4 o forti induttori di CYP3A4 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché BVD-523 è un ERK con il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con BVD-523, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con BVD-523.
• Condizione gastrointestinale (GI) che potrebbe compromettere l'assorbimento del farmaco in studio o l'impossibilità di ingerire il farmaco in studio.
• Una storia di evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR)
• Tumori maligni concomitanti o precedenti tumori maligni con meno di 2 anni di intervallo libero da malattia al momento dell'arruolamento (eccetto cancro della pelle non melanoma, cancro cervicale in situ, cancro alla prostata con PSA non rilevabile). Altre neoplasie concomitanti devono essere discusse con il monitor medico prima dell'arruolamento.
• Pazienti con melanoma di origine cutanea, mucosa o acrale-lentiginosa o di origine sconosciuta.