Eine Phase-II-Studie zu BVD-523 bei metastasiertem Aderhautmelanom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Aderhautmelanom im Stadium IV haben
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Patienten können eine beliebige Anzahl an vorherigen Therapien zur Behandlung ihres Aderhautmelanoms erhalten haben, ausgenommen eine vorherige Behandlung mit einem ERK-Inhibitor. Patienten, die zuvor eine MEK-Hemmung oder andere gegen MAPK gerichtete Wirkstoffe erhalten haben, dürfen an der Studie teilnehmen.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2 (Karnofsky ≥60 %, siehe Anhang A)
• Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/μl
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​× institutionelle Obergrenze des Normalwerts AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts, sofern keine Leberbeteiligung bekannt ist, in diesem Fall ≤5,0 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
• Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Herzfunktion verfügen, z. linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von > 50 %, beurteilt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA) oder Ultraschall/Echokardiographie (ECHO); korrigiertes QT-Intervall (QTc) <470ms.
• Vorhandensein einer metastatischen Erkrankung, die für die erforderlichen Biopsien zugänglich wäre. Idealerweise sollten Prä- und Postbiopsien von derselben Läsion und ansonsten von Läsionen im selben Organ stammen. Wenn dies nicht möglich ist, wird eine Biopsie der Läsionen in verschiedenen Organen zugelassen.
• Die Auswirkungen von BVD-523 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund und weil ERK-Hemmer potenziell teratogen sein könnten, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen 4 Monate nach Abschluss der BVD-523-Verabreichung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in dieses Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der BVD-523-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) eine Chemotherapie oder Strahlentherapie, innerhalb von 3 Wochen eine zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen (d. h. Kinase-Inhibitoren) oder die letzte Dosis einer Antikörpertherapie innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie erhalten haben die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt haben.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis von BVD-523. Tumorembolisationsverfahren oder Ablationsverfahren innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis von BVD-523.
• Teilnehmer mit bekannten Hirnmetastasen oder Anzeichen einer leptomeningealen Beteiligung sind nur teilnahmeberechtigt, wenn diese Läsionen behandelt werden und mindestens vier Wochen lang sowohl klinisch als auch radiologisch stabil sind. Patienten sind geeignet, wenn sie mit einer stabilen Dosis von Steroiden/Antikonvulsiva behandelt werden, die 4 Wochen lang keine Dosiserhöhung erfordern.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie BVD-523 zurückzuführen sind.
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die bekanntermaßen starke Inhibitoren von CYP1A2, CYP2D6 und CYP3A4 oder starke Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Im Rahmen der Registrierung/Einverständniserklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen beraten und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Medikament in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da BVD-523 ein ERK mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist. Da nach der Behandlung der Mutter mit BVD-523 ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit BVD-523 behandelt wird.
• Gastrointestinale (GI) Erkrankung, die die Aufnahme der Studienmedikation oder die Unfähigkeit, die Studienmedikation einzunehmen, beeinträchtigen könnte.
• Eine Vorgeschichte mit aktuellen Hinweisen/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR)
• Begleitende maligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen mit weniger als 2 Jahren krankheitsfreiem Intervall zum Zeitpunkt der Einschreibung (außer nicht-melanozytärer Hautkrebs, Gebärmutterhalskrebs in situ, Prostatakrebs mit nicht nachweisbarem PSA). Andere gleichzeitig auftretende bösartige Erkrankungen müssen vor der Einschreibung mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.
• Patienten mit Melanomen kutanen, mukosalen oder akralentiginösen Ursprungs oder mit unbekanntem Primärtumor.