Een fase II-studie van BVD-523 bij gemetastaseerd oogmelanoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd oogmelanoom stadium IV hebben
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraalvormige CT-scan, MRI of schuifmaat bij klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Patiënten kunnen een willekeurig aantal eerdere therapieën hebben gekregen voor de behandeling van hun oogmelanoom, met uitzondering van eerdere behandeling met een ERK-remmer. Patiënten die eerder MEK-remming of andere op MAPK gerichte middelen hebben gekregen, worden toegelaten tot de studie.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2 (Karnofsky ≥60%, zie bijlage A)
• Levensverwachting van meer dan 6 maanden

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/mcl
  • hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcl
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele bovengrens van normaal, tenzij er leverbetrokkenheid bekend is, in welk geval ≤5,0 × institutionele bovengrens van normaal
  • creatinine binnen normale institutionele grenzen OF
  • creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met creatininewaarden boven de institutionele norm.
• Deelnemers moeten een adequate hartfunctie hebben, b.v. linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) van >50% zoals beoordeeld door middel van multi-gated acquisitie (MUGA) of echografie/echocardiografie (ECHO); gecorrigeerd QT-interval (QTc) <470ms.
• Aanwezigheid van uitgezaaide ziekte die vatbaar zou zijn voor de vereiste biopsieën. Idealiter zouden pre- en postbiopten van dezelfde laesie moeten zijn en anders van laesies in hetzelfde orgaan. Als dit niet mogelijk is, is biopsie van de laesies in verschillende organen toegestaan.
• De effecten van BVD-523 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat ERK-remmers mogelijk teratogeen kunnen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek, en 4 maanden na voltooiing van de toediening van BVD-523. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van BVD-523.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C), gerichte therapie met kleine moleculen (d.w.z. - kinaseremmers) binnen 3 weken of de laatste dosis antilichaamtherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of die die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis BVD-523. Tumorembolisatieprocedure of ablatieprocedure binnen 2 weken na de eerste dosis BVD-523.
• Deelnemers met bekende hersenmetastasen of bewijs van leptomeningeale betrokkenheid komen alleen in aanmerking als deze laesies worden behandeld en zowel klinisch als radiografisch stabiel zijn gedurende ten minste vier weken. Patiënten komen in aanmerking als ze worden behandeld met een stabiele dosering steroïden/anticonvulsiva, waarbij gedurende 4 weken geen dosisverhoging nodig is.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als BVD-523.
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen waarvan bekend is dat ze sterke remmers van CYP1A2, CYP2D6 en CYP3A4 of sterke inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming zal de patiënt worden voorgelicht over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat BVD-523 een ERK is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met BVD-523, moet borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met BVD-523.
• Gastro-intestinale (GI) aandoening die de absorptie van onderzoeksmedicatie of het onvermogen om studiemedicatie in te nemen kan belemmeren.
• Een geschiedenis van actueel bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR)
• Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten met een ziektevrij interval van minder dan 2 jaar op het moment van inschrijving (behalve niet-melanome huidkanker, baarmoederhalskanker in situ, prostaatkanker met ondetecteerbaar PSA). Andere gelijktijdige maligniteiten moeten voorafgaand aan de inschrijving met de medische monitor worden besproken.
• Patiënten met melanoom van cutane, mucosale of acraal-lentigineuze oorsprong of van onbekende primaire.