BVD-523 在转移性葡萄膜黑色素瘤中的 II 期研究

纳入标准：

• 参与者必须有组织学或细胞学证实的 IV 期葡萄膜黑色素瘤
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病灶可以在至少一个维度（非结节病灶记录的最长直径和结节病灶的短轴）用常规技术准确测量为 ≥ 20 mm 或 ≥ 10 毫米螺旋 CT 扫描、MRI 或临床检查卡尺。 有关可测量疾病的评估，请参见第 11 节。
• 患者可能已经接受过任何数量的先前疗法来治疗他们的葡萄膜黑色素瘤，但不包括先前用 ERK 抑制剂进行的治疗。 接受过 MEK 抑制剂或其他 MAPK 靶向药物的患者将被允许参加研究。
• 年龄≥18岁。
• ECOG体能状态≤2（Karnofsky≥60%，见附录A）
• 预期寿命大于 6 个月

• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：

  • 白细胞≥3,000/mcL
  • 血红蛋白≥9.0 g/dL
  • 中性粒细胞绝对计数≥1,500/mcL
  • 血小板≥100,000/mcL
  • 总胆红素 ≤1.5 × 机构正常上限 AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 机构正常上限，除非已知肝脏受累，在这种情况下 ≤5.0 × 机构正常上限
  • 肌酐在正常机构范围内或
  • 肌酐清除率≥60 mL/min/1.73 m2 用于肌酐水平高于机构正常水平的参与者。
• 参与者必须具有足够的心脏功能，例如 通过多门采集 (MUGA) 或超声/超声心动图 (ECHO) 评估的左心室射血分数 (LVEF) >50%；校正后的 QT 间期 (QTc) <470ms。
• 存在可进行所需活检的转移性疾病。 理想情况下，前后活检应该来自同一病变，否则来自同一器官的病变。 如果不可能，则允许对不同器官的病变进行活检。
• BVD-523 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且因为 ERK 抑制剂可能具有致畸作用，有生育能力的女性和男性必须同意在研究开始之前、研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲），以及BVD-523 给药完成后 4 个月。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。 根据该方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究之前、研究参与期间以及 BVD-523 给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗、3 周内接受过小分子靶向治疗（即激酶抑制剂）或最后一剂抗体治疗在进入研究前 4 周内接受过化疗或放疗的参与者，或那些由于 4 周前服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 第一次 BVD-523 给药后 4 周内进行过大手术。 首次给药 BVD-523 后 2 周内进行肿瘤栓塞手术或消融手术。
• 具有已知脑转移或软脑膜受累证据的参与者只有在这些病变得到治疗并且临床和放射学稳定至少 4 周后才有资格参加。 如果患者正在接受稳定剂量的类固醇/抗惊厥药治疗，且在 4 周内无需增加剂量，则他们符合条件。
• 归因于与 BVD-523 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 接受已知为 CYP1A2、CYP2D6 和 CYP3A4 强抑制剂或 CYP3A4 强诱导剂的任何药物或物质的参与者不符合资格。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要，例如 http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息。 作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 BVD-523 是一种具有潜在致畸或流产作用的 ERK。 因为继发于 BVD-523 母亲治疗的哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，所以如果母亲接受 BVD-523 治疗，则应停止母乳喂养。
• 可能影响研究药物吸收或无法摄取研究药物的胃肠道 (GI) 疾病。
• 当前证据/视网膜静脉阻塞 (RVO) 或中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 风险的病史
• 伴发恶性肿瘤或既往恶性肿瘤且入组时无病间隔期少于 2 年（非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌、PSA 检测不到的前列腺癌除外）。 其他并发恶性肿瘤必须在入组前与医疗监督员讨论。
• 患有皮肤、粘膜或肢端雀斑样来源或原发性不明的黑色素瘤的患者。