Une étude de phase II du BVD-523 dans le mélanome uvéal métastatique

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un mélanome uvéal de stade IV histologiquement ou cytologiquement confirmé
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les patients peuvent avoir reçu n'importe quel nombre de traitements antérieurs pour le traitement de leur mélanome uvéal, à l'exclusion d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ERK. Les patients qui ont déjà reçu une inhibition de MEK ou d'autres agents ciblés par MAPK seront autorisés à participer à l'étude.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2 (Karnofsky ≥60%, voir Annexe A)
• Espérance de vie supérieure à 6 mois

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcL
  • hémoglobine ≥9,0 g/dL
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • bilirubine totale ≤1,5 ​​× limite supérieure institutionnelle de la normale AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf en cas d'atteinte hépatique connue, auquel cas ≤5,0 × limite supérieure institutionnelle de la normale
  • créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
  • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
• Les participants doivent avoir une fonction cardiaque adéquate, par ex. fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % telle qu'évaluée par acquisition multi-fenêtres (MUGA) ou échographie/échocardiographie (ECHO) ; intervalle QT corrigé (QTc) <470ms.
• Présence d'une maladie métastatique qui se prêterait aux biopsies requises. Idéalement, les pré et post-biopsies doivent provenir de la même lésion et sinon de lésions du même organe. Si ce n'est pas possible, la biopsie des lésions dans différents organes sera autorisée.
• Les effets du BVD-523 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de l'ERK pourraient être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et 4 mois après la fin de l'administration du BVD-523. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du BVD-523.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Participants ayant reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C), une thérapie ciblée par petites molécules (c'est-à-dire des inhibiteurs de kinase) dans les 3 semaines ou la dernière dose de traitement par anticorps dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'effets indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose de BVD-523. Procédure d'embolisation tumorale ou procédure d'ablation dans les 2 semaines suivant la première dose de BVD-523.
• Les participants présentant des métastases cérébrales connues ou des signes d'atteinte leptoméningée ne sont éligibles que si ces lésions sont traitées et cliniquement et radiographiquement stables pendant au moins quatre semaines. Les patients sont éligibles s'ils sont traités avec une dose stable de stéroïdes/anticonvulsivants, ne nécessitant aucune augmentation de dose pendant 4 semaines.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à BVD-523.
• Les participants recevant des médicaments ou des substances connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2D6 et du CYP3A4 ou des inducteurs puissants du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le patient sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le patient envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le BVD-523 est un ERK avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le BVD-523, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le BVD-523.
• Affection gastro-intestinale (GI) qui pourrait altérer l'absorption du médicament à l'étude ou l'incapacité à ingérer le médicament à l'étude.
• Antécédents de preuves actuelles/risque d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR)
• Malignités concomitantes ou malignités antérieures avec moins de 2 ans d'intervalle sans maladie au moment de l'inscription (sauf cancer de la peau non mélanome, cancer du col de l'utérus in situ, cancer de la prostate avec PSA indétectable). D'autres tumeurs malignes concomitantes doivent être discutées avec le moniteur médical avant l'inscription.
• Patients atteints de mélanome d'origine cutanée, muqueuse ou acro-lentigineuse ou de primitif inconnu.