Förebyggande av strokeutlösare hos barn med sicklecellanemi på Mulago Hospital, Kampala (PREST): ett randomiserat kontrollförsök (PREST)

Förebyggande av strokeutlösare hos barn med sicklecellanemi på Mulago Hospital, Kampala (PREST): A Randomized Control Trial

Huvudutredare: Deogratias Munube (MBChB, MMed) Institutionen för pediatrik och barnhälsa

Mentor: Prof. James.K. Tumwine (MBChB, MMed, PhD) Prof. Grace Ndeezi (MBChB, MMed, PhD)

Forskningshypotes: Vår hypotes är att virala influensainfektioner är en nyckelutlösare för risken för stroke hos barn med SCA. Vårt mål är att förhindra uppkomsten av influensasjukdomar hos barn med SCA och därmed minska risken för stroke i vår population av barn med SCA.

Rationellt för forskning: Globalt har strokeutlösare nyligen identifierats oberoende av de befintliga riskfaktorerna såsom höga cerebrala hastigheter på TCD. Fluesliknande sjukdomar har rapporterats vara strokeutlösare hos barn med arteriell ischemisk stroke över hela världen. Denna studie kan påverka influensavaccinationens roll för att förebygga strokeutlösare hos barn med sicklecellanemi. Det kommer också att lägga till de befintliga metoderna som har bidragit till att minska förekomsten av stroke bland denna högriskgrupp av barn med

Metoder: Studiedesign: Detta kommer att vara en randomiserad kontrollerad dubbelblind studie. Studieplats: Studien kommer att genomföras på Sickle Cell Clinic (SCC), Mulago Hospital.

Studiepopulation: Studien kommer att inbegripa individer med sicklecellanemi som deltar i sicklecellklinikens tjänster vid Mulago National Referral Hospital.

Inklusionskriterier: Ålder mellan 2 år och 12 år; alla barn vars föräldrar kommer att ha samtyckt och de över 7 år måste godkänna uteslutningskriterier: Alla barn med tidigare stroke; Barn som har akut sjukdom och inte är kliniskt stabila; alla barn med tidigare dokumenterad biverkning efter immunisering (AEFI).

Provstorlek: Med hjälp av Open EPI-kalkylator för kohortstudier beräknade vi en total urvalsstorlek på 136 deltagare för att uppnå vårt mål. Med ett 95 % konfidensintervall, en effekt på 80 % och ett oexponerat resultat på 25 % (4) med ett förhållande på 1:1. Varje arm kommer att ha 68 deltagare. Med en förväntad förlust på 10 % för att följa upp en total provstorlek på 150 med varje arm med 75 deltagare.

Följande kommer att göras för att uppnå en randomiserad kontrollstudie:

1. Randomisering
2. Bländande
3. Studievariabler:

Primärt utfall: Incidens av stroke: Incidensen av stroke definieras som förekomsten av ett fokalt neurologiskt underskott hos ett barn som varar i minst 24 timmar om det har en vaskulär bas under studieperioden. Varje barn som misstänks ha stroke kommer att genomgå en hjärnkranial tomografi (CT) för att bekräfta diagnosen. Denna diagnos kommer sedan att bedömas av ett team bestående av en barnläkare, neurolog och en radiolog.

Sekundära utfall: Nivåerna av inflammatoriska markörer VCAM-1 och genprofilen IL4R 503P lokus: blod extraheras från en deltagare genom venpunktion var 6:e ​​månad och närhelst en deltagare kommer till kliniken när han är sjuk eller är inlagd, Akut bröstsyndrom, lunginflammation .

Transkraniell Doppler-skanningshastighet: en TCD kommer att utföras för varje deltagare var sjätte månad och närhelst deltagaren läggs in eller kommer till kliniken när den är sjuk. Hastigheterna kommer att noteras.

Undersökningsprodukter: influensavaccin: Ett inaktiverat influensavaccin (split virion) ska användas under studien. Produktinformationen bifogas som bilaga till förslaget.

Förvärv av studieprodukt: Produkten kommer att förvärvas från Laborex pharmaceutical, Sure House, Bombo road, Kampala. Vaccinet är en injicerbar förpackad i en injektionsflaska. Förberedelse, administrering och dosering av influensavaccinet som ska användas för studien Placebo: Placebo kommer att vara det sterila vattnet för injektion som ska tas upp från en injektionsflaska för varje deltagare.

Rekryteringsförfaranden: Alla barn med SCD från 2 till 12 år som presenterar sig på sicklecellskliniken kommer att bedömas för behörighet av en studiesköterska. Kvalificerad deltagare kommer sedan att tas genom samtyckesprocessen. Deltagare vars föräldrar har samtyckt och själva har samtyckt när så är lämpligt kommer sedan att randomiseras till antingen influensavaccinet eller placeboarmen.

Schema för uppföljningsbesök: Efter registreringen kommer varje deltagare att få en 6 månaders tid för en granskning och en efterföljande upprepning av TCD:erna. I slutet av den 12 månader långa uppföljningen kommer varje deltagare vid stängning att ha upprepade TCD:er.

Blodundersökningar: Vid inskrivningen kommer blod att tas genom venpunktion för att bedöma det inflammatoriska VCAM-1- och genprofilen IL4R 503P-lokus, komplett blodräkningspanel, serumkreatinin, serumurea och elektrolyter, leverfunktionstester.

Studiebesök: Studiebesöken kommer att inkludera ett baslinjebesök vid inskrivningen, var 6:e ​​månad och närhelst patienten kommer till kliniken eller tas in på den pediatriska akutenheten vid Mulago National remisssjukhus. Patienter som missar sina schemalagda studiebesök kommer att kallas inom en vecka och följas aktivt för att närvara vid besöket innan månaden löper ut. Patienter som missar två på varandra följande studiebesök kommer att anses förlorade för att följa upp och försök kommer att göras för att fastställa deras nuvarande tillstånd om de har en stroke.

Övervakning av biverkningar: Deltagarna kommer att uppmanas att rapportera alla ogynnsamma effekter som de upplever efter att ha fått ett studieläkemedel enligt GCP/ICH-kriterierna. Ett formulär för negativ övervakning kommer att fyllas i för varje studiebesök. Allvarliga biverkningar som är potentiellt dödliga eller dödliga kommer att rapporteras till etikprövningsnämnden inom 24 timmar efter att den skadliga effekten inträffade.

Lokal säkerhets- och datasäkerhets- och övervakningskommitté: En datasäkerhets- och övervakningskommitté kommer att inrättas för att granska uppgifterna för att säkerställa den kontinuerliga säkerheten för studieläkemedlen. Denna kommitté kommer att bestå av en senior konsult för barnläkare, biostatiker och forskare.

Stoppregler: Det ska inte finnas några stoppregler Datahantering: Huvudutredaren, medutredaren och kliniska forskningssjuksköterskor kommer att ha tillgång till journaler.

Kvalitetskontroll och kvalitetssäkring: Data kommer att utvärderas för överensstämmelse med protokoll och noggrannhet i förhållande till källdokument. Studien kommer att genomföras i enlighet med procedurer som anges i protokollet. SOP kommer att användas på alla kliniker och laboratorier.

Etik/skydd av mänskliga ämnen: Detta protokoll kommer att godkännas av Makerere University College of Health Sciences School of Medicine Research and Ethics Committee och Uganda National Council of Science and Technology innan denna studie påbörjas. Samtycke ska erhållas från föräldrarna och samtycke kommer att begäras från barn över 8 år.

Processen för informerat samtycke: Skriftligt informerat samtycke kommer att erhållas från föräldrarna och samtycke begärs från barn över 8 år. Föräldrar kommer att förses med litteratur om symtom och tecken på stroke för att de ska kunna återvända till sjukhuset.

Ämnessekretess: Alla journaler kommer att förvaras i ett låst arkivskåp, som endast nås av utredarna och studiens sjuksköterska. Alla datorinmatnings- och nätverksprogram kommer endast att göras med kodade siffror och initialer. Endast utredarna, den kliniska övervakaren, de etiska kommittéerna eller andra tillsynsmyndigheter, på begäran av samarbetspartnern, kommer att ha tillgång till journalerna. Alla ansträngningar kommer att göras för att upprätthålla konfidentialitet.

Studieprotokollet, dokumentationen, data och all annan information som genereras kommer att hållas strikt konfidentiellt. Klinisk information kommer inte att släppas utan skriftligt tillstånd från föräldrarna, förutom när det är nödvändigt för övervakning. Ingen information om studien eller data kommer att lämnas ut till någon obehörig tredje part utan föregående skriftligt godkännande från sponsorn.

Datahantering och journalföring Huvudutredaren kommer att vara dataansvarig med ansvar för att ta emot, mata in, rensa, fråga efter, analysera och lagra all data som kommer från studien. Han kommer att ansvara för att koppla samman epidemiologiska och kliniska data från fältet och kliniken med laboratoriedata från immunologi-, hematologi- och genetiklaboratorierna.

Bevarande av studiedata: Viktiga dokument kommer att bevaras till minst 2 år efter det senaste godkännandet av en marknadsföringsansökan i en ICH-region och tills det inte finns några pågående eller övervägda marknadsföringsansökningar i en ICH-region eller tills minst 2 år har förflutit sedan den formella avbrytande av klinisk utveckling av prövningsprodukten. Dessa dokument kommer dock att bevaras under en längre period om så krävs enligt tillämpliga myndighetskrav eller genom ett avtal med sponsorn. Det är sponsorns ansvar att informera utredaren/institutionen om när dessa dokument inte längre behöver bevaras

Protokollavvikelser: Utredaren kommer att genomföra prövningen i enlighet med det protokoll som godkänts av sponsorn och tillsynsmyndigheten och som godkänts av etiken. Utredaren kommer att underteckna protokollet för att bekräfta överenskommelsen. Vid eventuell avvikelse kommer alla berörda myndigheter att informeras.

Dataanalys: Data kommer att matas in med EPI info version 6.0. Den primära slutpunkten kommer att vara förekomsten av stroke vid 12 månaders uppföljning. Incidensen kommer att beräknas som antalet nya fall som har inträffat under det givna tidsintervallet dividerat med riskpopulationen i början av tidsintervallet. Data kommer att analyseras med SPSS version 16 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA). Både univariat analys och bivariat analys kommer att göras.

De primära analyserna kommer att utföras med en avsikt att behandla med p <0,05 som anses signifikant. . Överlevnadsanalys kommer att användas för att jämföra de två grupperna. För att bedöma för tid till händelse ska vi konstruera Kaplan Meier överlevnadskurvor. Resultaten kommer att jämföras med ett log rank test för att avgöra om skillnaderna är statistiskt signifikanta. De relativa riskerna kommer att beräknas som mått på association samt absolut skillnad i utfall. Saknade data kommer att registreras som saknas och inte analyseras.

Intressekonflikt: Inga

Samarbetsavtal: Inga

Avsedd användning av resultat:

Studieresultaten kommer efter avslutad studie att sammanställas till en rapport som kommer att kopieras eller göras tillgänglig för följande: Nurture-programmet, avdelningen för pediatrik och barnhälsa, Sir Albert Cook-biblioteket, Sickle Cell Clinic, Ministry of Health. Resultaten kommer att presenteras på både lokala och internationella konferenser. Manuskript kommer också att förberedas för publicering i peer reviewed vetenskapliga tidskrifter.

Övrig information: Rättegången stöds inte av annat anslag.