Diadenosinpolyfosfater och mucin associerade med okulära ytstörningar

Okulära ytrubbningar är sjukdomar som involverar den yttersta ytan av ögongloben - de genomskinliga skikten som bildar framsidan av ögat, inklusive hornhinna och bindhinnan. En av de vanligaste ögonytans sjukdomar är torra ögonsjukdomar (DED) som har stor inverkan på patienternas livskvalitet. Dessutom är okulär graft-versus-host-sjukdom (GVHD) och superior limbisk keratokonjunktivit (SLK) också okulära ytrubbningar som påverkar patienternas livskvalitet avsevärt.

1. Stor påverkan av okulära ytbesvär på livskvalitet 1.1. Effekten av torra ögonsjukdom Dry eye disease (DED) är en vanlig okulär ytasjukdom. Synrelaterad livskvalitet hos patienter med torra ögon är försämrad och är korrelerad med ångest och depression.1 Patienter med DED utvärderas ofta med en symtomskala som kallas ocular surface disorder index (OSDI). OSDI är en giltig och pålitlig skala för diagnos och mätning av svårighetsgraden av DED eller annan okulär ytastörning. Det är också ett bekvämt alternativ för klinisk användning på grund av dess kortare färdigställandetid.

   1.2. Effekten av GVHD GVHD orsakad av alloreaktiva donator-T-celler är en viktig orsak till icke-återfallsmortalitet och sjuklighet efter allogen hematopoetisk celltransplantation (HCT). Okulär GVHD förekommer enligt uppgift hos mer än 50 % av allogena HCT-mottagare med kronisk GVHD. Det kan påverka alla delar av ögat, men ögonytan är den vanligaste graden av involvering. Yoshi et al föreslog starka korrelationer av seriella förändringar i NIH-ögonpoängen, OSDI och Lee-ögonsubskalan. Med tanke på att OSDI består av 12 poster istället för 3 för Lee eye subscale, fann de liten grund för att rekommendera OSDI för att mäta förändring i aktiviteten hos okulär GVHD. Därför kan Lee eye subscale vara ett bra val för att bestämma effekten av okulär GVHD på livskvaliteten.

   1.3. Effekten av SLK SLK är en okulär ytsjukdom som kännetecknas av unilateral eller bilateral redundans av den övre bulbar bindhinnan med inflammation i den övre tarsal och bulbar bindhinnan. Det finns många patienter som lider av symtomen på SLK på grund av dess oklara etiologi och ingen standardbehandling. Dessutom är SLK inte lätt att ställa en säker diagnos, effekten av SLK på livskvalitet skulle kunna underskattas.

2. Mekanisk stress från ögonlocksblinkande kan vara en förvärrande eller bidragande faktor till okulär GVHD och SLK 2.1. Symtomen på okulär GVHD lindras genom applicering av mjuka kontaktlinser (BSCL) via isolering från mekanisk stress (ögonlocksblinkande) och okulär yta. Standardbehandlingen av okulär GVHD är fortfarande inte konsensus. På grund av den immunreaktion som deltar i patogenesen av okulär GVHD, appliceras vissa topiska immunsuppressiva medel, såsom ciklosporin A (CsA) och takrolimus, på patienter med okulär GVHD. Allogena ögondroppar i serum och autolog plasma rik på blodplättshärledd tillväxtfaktor (PDGF) ögondroppar rapporterades också vara effektiva hos patienter med kronisk okulär GVHD. För medicinrefraktära fall kan punktproppar, sklerallins och mjuka bandagekontaktlinser (BSCL) användas som alternativa behandlingar för okulär GVHD-patient. Enligt tidigare rapport är BSCL ett säkert och effektivt behandlingsalternativ som förbättrar manifestationer av okulär GVHD. BSCL kan fungera som en barriär för ytterligare epitelavbrott och stimulering av hornhinnenerven genom skjuvkraften från det övre locket under blinkningen.

   2.2. Mekanisk stress spelar en roll i patogenesen av SLK Mekanisk stimulering kan bidra till patogenesen av SLK. Vi spekulerade i att denna typ av fysiskt trauma inte bara resulterar i keratinisering av konjunktivala epitel, utan också inducerade inflammatoriska celler och mediatorer, såsom mastceller respektive cytokiner. Tre av 8 SLK-patienter gynnades av applicering av kontaktlinser med stor diameter. Konjunktival resektion med Tenons kapselexcision rapporterades också som en fördelaktig behandling för läkemedelsrefraktära SLK-patienter.

3. Uttrycket av diadenosinpolyfosfater och mucin kan förändra den kliniska presentationen eller diagnosen av okulära ytrubbningar 3.1. Dinukleosidpolyfosfater vid okulär yta Diadenosinpolyfosfater är en familj av dinukleotider, bestående av två adenosinnukleosider sammanfogade av en fosfatkedja vars längd kan variera från 2 till 7 fosfater. De frigörs från nervterminalerna till den extracellulära miljön där de kan utöva verkan genom att interagera med purinerga receptorer.

   Eftersom nivåerna av diadenosintetrafosfat (Ap4A) och diadenosinpentafosfat (Ap5A) i tårar visade sig vara högre hos alla patienter med torra ögon, kan dessa föreningar vara objektiva markörer för att bedöma torra ögon. I experimenten med forcerad blinkning steg koncentrationerna av diadenosinpolyfosfaterna med ökande blinkningsfrekvens.13 Dessutom noterades topisk applicering av diadenosintetrafosfat också för att kunna stimulera tårsekretion in vivo. På grund av de högre nivåerna av Ap4A som finns hos patienter med refraktiv kirurgi under den första dagen efter operationen, kan denna dinukleotidfrisättning också hjälpa till i sårläkningsprocessen.

   3.2. Mucin vid okulär yta Mucin spelar en viktig roll över ögonytan. Den omvandlar den hydrofoba hornhinnans yta till en hydrofil yta genom att fästa vid glykokalyxen på hornhinnans mikrovilli. Det bidrar också på olika sätt till skyddet av ögonytan mot allergener, patogener, extracellulära molekyler, nötningsstress och uttorkning. MUC1 (mucin 1), 2, 4, 5AC och 7 är subtyperna av mucin som kan hittas över ögonytan, inklusive hornhinna, bindhinna, bägareceller och tårkörtel.

   Okulära ytpatologier, d.v.s. torra ögon-syndrom eller allergisk konjunktivit, rapporteras vara associerade med förändring av uttrycksmönster för mucinkomponenter. Även om torrhet i ögonytan är en grundläggande situation, spelar lokal inflammation i epitelet avgörande roller i patogenesen och symtomen hos patienter med torra ögonsyndrom. Mucinbrist kan leda till inflammation i ögonytan. Uttryck av MUC1, MUC2, MUC4 och MUC5AC är signifikant lägre i konjunktivala epitel som samlats in av avtryckscytologi hos patienter med torra ögon-syndrom jämfört med det hos normala patienter.18 Minskning av MUC1-uttryck i lokal vävnad i torra ögon är enligt uppgift mest framträdande och kan vara en markör för diagnos eller utvärdering av sjukdomens svårighetsgrad. Aktuell ögondroppe av Rebamipide, ett läkemedel som kan stimulera mucinutsöndring i mag-tarmkanalen eller bindhinnan, är godkänt av den japanska regeringen för användning vid behandling av torra ögonsjukdomar.

   Mucin rapporterades också som en viktig faktor som bidrar till viss allergisk keratokonjunktivit. Hos patienter med atopisk keratokonjunktivit reducerades uttrycket av bägarcellsspecifikt mucin, MUC5AC-mRNA, och uttrycket av MUC16-mRNA uppreglerades i borstcytologiska prover. Dessutom hade patienter med vernal keratokonjunktivit ett ökat antal konjunktivala bägareceller från avtryckscytologiprov. Detta fenomen förändrade också nivåerna av mucin över ögonytan.

4. Mekanisk stress kan bryta mot nivåerna av diadenosinpolyfosfater och mucin 4.1. Diadenosinpolyfosfat under mekanisk stress Det är känt att celler under stress ackumulerar olika dinukleosidpolyfosfater, föreningar som föreslås fungera som alarmoner. Frisättningen av diadenosinpolyfosfater till tårarna kan orsakas av skjuvspänning, såsom att hornhinneepitelceller frisätter dessa molekyler som en konsekvens av lockkontakten under blinkningsprocessen. Dagligt bärande av styva gaspermeabla linser kan också öka nivåerna av Ap4A på grund av mekanisk stimulering genom blinkning av hornhinneepitel, och detta är förknippat med obehag.

4.2. Mucin under mekanisk stress Mag-tarmkanalen och övre luftvägarna är de organsystem fyllda med mucin som ett viktigt skydd. MUC1 och MUC4 i tjocktarmen och MUC3 i duodenum uppreglerades hos stressade djur. Dessa fynd tyder på att kronisk stress kan påverka mucinuttrycket i mag-tarmkanalen. Dessutom är humana bronkiala epitelcellskulturer (HBECC) mycket känsliga för den mekaniska påfrestning som är förknippad med hantering och pipettering. Mucinutsöndring vid baslinjen in vivo sker i en mekaniskt dynamisk lungmiljö: bägareceller exponeras kontinuerligt för mekaniska krafter, skjuvspänning och tryckspänning, som kan stimulera och/eller påverka produktionen och utsöndringen av muciner.