Immunsuppression före transplantation och donatorstamcellstransplantation för behandling av svåra hemoglobinopatier

Inklusionskriterier:

• Patienter i åldern 2-30 år med bekräftad sickle cell disease (SCD) (SS & sickle beta [SB]-thalassemi, både sickle beta 0 [SB0] och sickle beta plus [SB+]) eller svår B-thalassemi major är potentiellt kvalificerade

• Patienter med SCD bör också uppfylla följande behörighetskriterier enligt beskrivningen av Center for Medicaid and Medicare Services: sicklecellssjukdom och minst ett av följande:

  • Stroke eller neurologiskt underskott som varar > 24 timmar
  • Återkommande akut bröstsyndrom (ACS): 2 eller fler episoder av ACS under 2-årsperioden före inskrivning
  • Återkommande vaso-ocklusiva smärtkriser: 3 eller fler episoder per år under 2-årsperioden före inskrivningen eller återkommande priapism (3 eller fler episoder under de 2 åren före inskrivningen)
  • Kroniskt transfusionsprogram definierat som 8 eller fler transfusioner av röda blodkroppar (PRBC) per år för att förhindra centrala nervsystemet och/eller vaso-ocklusiva komplikationer under 1-årsperioden före inskrivning
  • Nedsatt neuropsykologisk funktion och onormal cerebral magnetisk resonanstomografi (MRI) (tysta slag)
  • Steg I eller II sickle lungsjukdom
  • Sickle-nefropati (måttlig eller svår proteinuri eller glomerulär filtrationshastighet 30-50 % av det förväntade normalvärdet)
  • Bilateral proliferativ retinopati och allvarlig synnedsättning i minst ett öga
  • Osteonekros i flera leder
  • Ekokardiografiskt fynd av trikuspidalklaffs regurgitant jethastighet (TRJV) >= 2,7 m/sek.

• Patienter med B-talassemi anses som allvarliga om de är/har något av följande:

  • Transfusionsberoende
  • Bevis på extramedullär hematopoiesis
  • Pesaro klass III
• Patienter ska inte gå vidare till HCT utan bekräftelse av primär diagnos genom granskning av tillgängliga nyföddascreeningsresultat eller hemoglobinelektrofores och/eller genetisk testning
• GIVARE: Högupplöst HLA-typning kommer att utföras på alla villiga och tillgängliga biologiska föräldrar och syskon utan kliniskt signifikant hemoglobinopati. Företräde kommer att ges till givare med det lägsta antalet HLA-allelfelmatchningar
• GIVARE: Givarspecifika anti-HLA-antikroppar kommer att erhållas och analyseras från alla patienter. Företräde kommer att ges till givare med frånvarande eller låg titer anti-HLA-donatorspecifika antikroppsnivåer när det är möjligt

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad infektion
• Kvinnor som är gravida och/eller ovilliga att sluta amma
• Seropositivitet för humant immunbristvirus (HIV)
• Lansky eller Karnofsky prestandastatus < 70 %
• Livslängden kraftigt begränsad av samtidig sjukdom
• Okontrollerade arytmier eller symtomatisk hjärtsjukdom
• Okontrollerad symtomatisk lungsjukdom
• Bevis på kronisk aktiv hepatit eller cirros

• Serumkonjugerat (direkt) bilirubin > 2 x övre normalgräns för ålder. Deltagare utesluts inte om det serumkonjugerade (direkta) bilirubinet är > 2 gånger den övre normalgränsen för ålder enligt lokalt laboratorium och:

  • Det finns tecken på en hyperhemolytisk reaktion efter en nyligen genomförd transfusion av röda blodkroppar (RBC), OR
  • Det finns tecken på måttlig direkt hyperbilirubinemi definierad som direkt serumbilirubin < 5 gånger övre normalgränsen (ULN) och inte orsakad av underliggande leversjukdom
• Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) > 5 x övre normalgräns för ålder
• Serumkreatinin > 1,5 x övre normalgräns för ålder OCH uppskattad eller mät kreatininclearance < 70 ml/min/1,72 m^2
• Patient, förälder eller vårdnadshavare kan/vilja inte ge samtycke och, när så anges, samtycke
• Patienter med tillgänglig HLA-matchad relaterad donator
• Före mottagandet av genterapi
• GIVARE: Alla potentiella donatorer ska testas med hemoglobinelektrofores. Alla potentiella donatorer med en kliniskt signifikant hemoglobinopati kommer att bedömas som otillåten. Donatorer med sicklecell-egenskap och beta-thalassemi-egenskap är berättigade att donera