Immunosoppressione pre-trapianto e trapianto di cellule staminali da donatore per il trattamento di gravi emoglobinopatie

Criterio di inclusione:

• I pazienti di età compresa tra 2 e 30 anni con anemia falciforme confermata (SCD) (SS e beta falciforme [SB]-talassemia, sia beta falciforme 0 [SB0] che beta più [SB+]) o grave B-talassemia major sono potenzialmente idoneo

• I pazienti con SCD devono anche soddisfare i seguenti criteri di ammissibilità come delineato dal Center for Medicaid and Medicare Services: anemia falciforme e almeno uno dei seguenti:

  • Ictus o deficit neurologico di durata > 24 ore
  • Sindrome toracica acuta ricorrente (SCA): 2 o più episodi di SCA nei 2 anni precedenti l'arruolamento
  • Crisi dolorose vaso-occlusive ricorrenti: 3 o più episodi all'anno nei 2 anni precedenti l'arruolamento o priapismo ricorrente (3 o più episodi nei 2 anni precedenti l'arruolamento)
  • Programma trasfusionale cronico definito come 8 o più trasfusioni di globuli rossi concentrati (PRBC) all'anno per prevenire complicanze del sistema nervoso centrale e/o vaso-occlusive nel periodo di 1 anno precedente l'arruolamento
  • Funzione neuropsicologica compromessa e risonanza magnetica cerebrale anormale (MRI) (ictus silenziosi)
  • Malattia polmonare falciforme di stadio I o II
  • Nefropatia falciforme (proteinuria moderata o grave o tasso di filtrazione glomerulare 30-50% del valore normale previsto)
  • Retinopatia proliferativa bilaterale e compromissione visiva maggiore in almeno un occhio
  • Osteonecrosi di più articolazioni
  • Reperto ecocardiografico della velocità del getto di rigurgito della valvola tricuspide (TRJV) >= 2,7 m/sec

• I pazienti con B-talassemia sono considerati gravi se sono/hanno una delle seguenti condizioni:

  • Dipendente dalle trasfusioni
  • Evidenza di emopoiesi extramidollare
  • Pesaro Classe III
• I pazienti non devono procedere all'HCT senza la conferma della diagnosi primaria mediante revisione dei risultati disponibili dello screening neonatale o dell'elettroforesi dell'emoglobina e/o dei test genetici
• DONATORE: La tipizzazione HLA ad alta risoluzione verrà eseguita su tutti i genitori e fratelli biologici disponibili e disponibili senza emoglobinopatia clinicamente significativa. Sarà data la preferenza ai donatori con il minor numero di mancate corrispondenze di alleli HLA
• DONATORE: Gli anticorpi anti-HLA specifici del donatore saranno ottenuti e analizzati da tutti i pazienti. Quando possibile, sarà data la preferenza a donatori con livelli di anticorpi specifici anti HLA-donatore assenti o bassi

Criteri di esclusione:

• Infezione incontrollata
• Donne in gravidanza e/o non disposte a interrompere l'allattamento al seno
• Sieropositività per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
• Performance status Lansky o Karnofsky < 70%
• Aspettativa di vita fortemente limitata dalla malattia concomitante
• Aritmie incontrollate o malattie cardiache sintomatiche
• Malattia polmonare sintomatica incontrollata
• Evidenza di epatite cronica attiva o cirrosi

• Bilirubina sierica coniugata (diretta) > 2 volte il limite superiore della norma per l'età. I partecipanti non sono esclusi se la bilirubina sierica coniugata (diretta) è > 2 volte il limite superiore del normale per l'età secondo il laboratorio locale e:

  • C'è evidenza di una reazione iperemolitica dopo una recente trasfusione di globuli rossi (RBC), OR
  • Vi è evidenza di moderata iperbilirubinemia diretta definita come bilirubina sierica diretta < 5 volte il limite superiore della norma (ULN) e non causata da malattia epatica sottostante
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) > 5 volte il limite superiore della norma per l'età
• Creatinina sierica > 1,5 x limite superiore della norma per età E clearance della creatinina stimata o misurata < 70 mL/min/1,72 m^2
• Paziente, genitore o tutore non in grado/non disposto a fornire il consenso e quando indicato, assenso
• Pazienti con donatore correlato compatibile HLA disponibile
• Prima ricezione della terapia genica
• DONATORE: tutti i potenziali donatori devono essere testati mediante elettroforesi dell'emoglobina. Qualsiasi potenziale donatore con un'emoglobinopatia clinicamente significativa sarà considerato non idoneo. I donatori con tratto falciforme e tratto beta talassemico possono donare