Předtransplantační imunosuprese a transplantace dárcovských kmenových buněk pro léčbu těžkých hemoglobinopatií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti ve věku 2–30 let s potvrzenou srpkovitou anémií (SCD) (SS & srpkovitá beta [SB]-talasémie, srpkovitá beta 0 [SB0] i srpkovitá beta plus [SB+]) nebo závažná B-talasémie major jsou potenciálně způsobilé

• Pacienti s SCD by také měli splňovat následující kritéria způsobilosti, jak je nastínilo Centrum pro Medicaid and Medicare Services: srpkovitá anémie a alespoň jedno z následujících:

  • Cévní mozková příhoda nebo neurologický deficit trvající > 24 hodin
  • Rekurentní akutní hrudní syndrom (ACS): 2 nebo více epizod ACS během 2 let před zařazením
  • Rekurentní vazookluzivní krize bolesti: 3 nebo více epizod za rok během 2 let před zařazením do studie nebo rekurentní priapismus (3 nebo více epizod během 2 let před zařazením)
  • Chronický transfuzní program definovaný jako 8 nebo více transfuzí zabalených červených krvinek (PRBC) ročně k prevenci centrálního nervového systému a/nebo vazookluzivních komplikací v období 1 roku před zařazením
  • Zhoršená neuropsychologická funkce a abnormální skenování magnetickou rezonancí mozku (MRI) (tiché mrtvice)
  • Srpkovité plíce stadia I nebo II
  • Srpkovitá nefropatie (střední nebo závažná proteinurie nebo glomerulární filtrace 30–50 % předpokládané normální hodnoty)
  • Bilaterální proliferativní retinopatie a velké poškození zraku alespoň na jednom oku
  • Osteonekróza více kloubů
  • Echokardiografický nález rychlosti regurgitantu trikuspidální chlopně (TRJV) >= 2,7 m/s

• Pacienti s B-talasémií jsou považováni za závažné, pokud mají/mají některý z následujících stavů:

  • Závislá na transfuzi
  • Důkaz extramedulární krvetvorby
  • Pesaro třída III
• Pacienti nesmí přistoupit k HCT bez potvrzení primární diagnózy přezkoumáním dostupných výsledků novorozeneckého screeningu nebo elektroforézy hemoglobinu a/nebo genetického testování
• DÁRCE: HLA typizace s vysokým rozlišením bude provedena u všech ochotných a dostupných biologických rodičů a sourozenců bez klinicky významné hemoglobinopatie. Preferováni budou dárci s nejnižším počtem neshod alel HLA
• DÁRCE: Anti-HLA protilátky specifické pro dárce budou získány a analyzovány od všech pacientů. Pokud je to možné, budou upřednostňováni dárci s nepřítomnými nebo nízkými hladinami anti HLA-dárcovských specifických protilátek

Kritéria vyloučení:

• Nekontrolovaná infekce
• Ženy, které jsou těhotné a/nebo nechtějí přestat kojit
• Séropozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV)
• Stav výkonu Lansky nebo Karnofsky < 70 %
• Očekávaná délka života značně omezená průvodním onemocněním
• Nekontrolované arytmie nebo symptomatické srdeční onemocnění
• Nekontrolované symptomatické plicní onemocnění
• Důkaz chronické aktivní hepatitidy nebo cirhózy

• Sérový konjugovaný (přímý) bilirubin > 2 x horní hranice normy pro věk. Účastníci nejsou vyloučeni, pokud je sérový konjugovaný (přímý) bilirubin > 2 x horní hranice normálu pro věk podle místní laboratoře a:

  • Existují důkazy o hyperhemolytické reakci po nedávné transfuzi červených krvinek (RBC), OR
  • Existují důkazy o středně těžké přímé hyperbilirubinémii definované jako přímý sérový bilirubin < 5násobek horní hranice normálu (ULN) a není způsobena základním onemocněním jater
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) > 5 x horní hranice normálu pro věk
• Sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálu pro věk A odhadnutá nebo změřená clearance kreatininu < 70 ml/min/1,72 m^2
• Pacient, rodič nebo opatrovník neschopný/neochotný poskytnout souhlas, a pokud je to uvedeno, souhlas
• Pacienti s dostupným dárcem odpovídajícím HLA
• Před přijetím genové terapie
• DÁRCE: Všichni potenciální dárci budou testováni hemoglobinovou elektroforézou. Jakýkoli potenciální dárce s klinicky významnou hemoglobinopatií bude považován za nezpůsobilého. Darovat mohou dárci se srpkovitou anémií a beta talasémií